اگر عبارت لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور روی یک گزارش پاتولوژی، در صفحه‌ای درباره کارآزمایی بالینی، یا در گفتگویی درباره ایمونوتراپی به چشمتان خورده، احتمالاً با دو مفهوم کاملاً متفاوت روبه‌رو شده‌اید که یک نام دارند. در گزارش بیوپسی، TIL یک توصیف است: پاتولوژیست به شما می‌گوید که سلول‌های ایمنی در داخل یا اطراف تومور یافت شده‌اند. در کلینیک انکولوژی، درمان TIL یک روش درمانی ساخته‌شده از همان سلول‌هاست. یکی یک مشاهده است که هیچ اقدامی به آن وابسته نیست. دیگری یک روش درمانی چند هفته‌ای در بیمارستان است که در حال حاضر برای یک نوع سرطان تأیید شده و برای چند نوع دیگر در حال بررسی است.
این راهنما تفاوت این دو را روشن می‌کند، معنای واقعی کلمات موجود در گزارش را توضیح می‌دهد و مشخص می‌کند که شواهد علمی در حال حاضر چه چیزی را تأیید می‌کنند و چه چیزی را نه.
لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور چیستند
لنفوسیت‌ها گلبول‌های سفید خونی هستند که دفاع ایمنی هدفمند را بر عهده دارند. بیشتر لنفوسیت‌هایی که آزمایش خون شمارش می‌کند در جریان خون در گردش هستند، که در راهنمای ما درباره لنفوسیت‌ها و محدوده طبیعی آن‌ها توضیح داده شده است. لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور متفاوت هستند: اینها لنفوسیت‌هایی هستند که از جریان خون خارج شده و به بافت خود تومور نفوذ کرده‌اند. پاتولوژیست آن‌ها را به صورت سلول‌های کوچک تیره‌رنگی می‌بیند که در میان سلول‌های سرطانی یا در کنار آن‌ها روی یک لام رنگ‌آمیزی‌شده پراکنده‌اند.
حضور آن‌ها نشان می‌دهد که سیستم ایمنی بدن چیز غیرعادی‌ای را شناسایی کرده و سلول‌هایی را برای بررسی فرستاده است. مؤسسه ملی سرطان، محیط میکروتومور را مخلوطی از سلول‌های سرطانی، سلول‌های ایمنی، فیبروبلاست‌ها و رگ‌های خونی توصیف می‌کند و اشاره می‌کند که سلول‌های سرطانی می‌توانند این محیط را به شکلی تغییر دهند که بر رشد تومور تأثیر بگذارد. TILs نیمه ایمنی این تصویر هستند که در یک لحظه مشخص، یعنی زمان برداشتن بافت، ثبت شده‌اند.
TILs همچنین روشی برای تشخیص رشد خوش‌خیم از بدخیم نیستند. لنفوسیت‌ها در اطراف ضایعات خوش‌خیم هم جمع می‌شوند و تمایز بین این دو بر اساس تهاجم مشخص می‌شود، همان‌طور که در راهنمای ما درباره تومورهای خوش‌خیم و بدخیم توضیح می‌دهد.
از همان ابتدا دو نکته مهم را باید در نظر داشت. اول اینکه وجود TILs به معنای پیروزی سیستم ایمنی نیست. لنفوسیت‌ها ممکن است حضور داشته باشند اما خسته، مسدود شده توسط سیگنال‌های مهاری، یا در اقلیت باشند. دوم اینکه TILs در بافت شمارش می‌شوند، نه در خون. تعداد طبیعی، بالا یا پایین لنفوسیت در آزمایش خون کامل هیچ اطلاعاتی درباره تعداد لنفوسیت‌های داخل تومور نمی‌دهد و عکس این موضوع نیز به همان اندازه صادق است.
دو مفهوم متفاوت با نام TILs وجود دارد
این همان تمایزی است که بیشترین سردرگمی را ایجاد می‌کند و ارزش دارد پیش از هر چیز دیگری به صراحت بیان شود.
| سؤال | TILs به عنوان یافته پاتولوژی | درمان با TIL به عنوان یک روش درمانی |
|---|---|---|
| توضیح | توصیفی از سلول‌های ایمنی دیده‌شده در بافت تومور شما | یک سلول‌درمانی ساخته‌شده از بافت تومور خود شما |
| محل ظهور | در گزارش بیوپسی یا پاتولوژی جراحی | در برنامه درمانی، معمولاً در یک مرکز تخصصی |
| چه کسانی مشمول آن می‌شوند | هر کسی که بافت تومورش بررسی شده باشد | ملانوم پیشرفته پس از شکست سایر درمان‌ها |
| چه چیزی را تغییر می‌دهد | اطلاعات پیش‌آگهی اضافه می‌کند؛ به ندرت درمان را تغییر می‌دهد | خود درمان است |
| عبارات رایج در گزارش | فعال، غیرفعال، غایب، یا به صورت درصد | لیفیلوسل، سلول‌درمانی انطباقی، تزریق TIL |
گزارشی که نشان می‌دهد TIL وجود دارد به این معنا نیست که شما کاندیدای درمان TIL هستید، و واجد شرایط بودن برای درمان TIL بر اساس سطر TIL در یک گزارش قدیمی تعیین نمی‌شود. این دو فقط یک نام و یک زیست‌شناسی مشترک دارند، نه چیز دیگری.
نحوه ظاهر شدن TIL در گزارش پاتولوژی
نحوه ثبت TILs کاملاً به نوع سرطان بستگی دارد، زیرا تخصص‌های مختلف سیستم‌های امتیازدهی متفاوتی را پذیرفته‌اند. راهنمای مؤسسه ملی سرطان درباره خواندن گزارش پاتولوژی ارزش توجه دارد: گزارش برای پزشک معالج نوشته می‌شود، و نتایج اغلب در همان لحظه‌ای که پزشک آن‌ها را دریافت می‌کند در پورتال بیمار ظاهر می‌شوند، پیش از آنکه کسی آن‌ها را توضیح داده باشد. بیوپسی‌های غیرسرطانی از واژگان متفاوتی استفاده می‌کنند که در راهنمای ما درباره معنای گزارش درماتیت اسفنجیوتیک.
ملانوم: فعال، غیرفعال، یا غایب
گزارش‌های ملانوما به جای اعداد از دسته‌بندی‌های توصیفی استفاده می‌کنند. بنیاد AIM at Melanoma اصطلاحات به‌کاررفته را این‌گونه تعریف می‌کند: brisk به معنای لنفوسیت‌های فراوان، non-brisk به معنای تعداد متوسط، sparse به معنای تعداد کم، و absent به معنای عدم شناسایی لنفوسیت است. non-brisk تا فاصله زیادی شایع‌ترین نتیجه است و اگر این کلمه در گزارش شما آمده، اولین چیزی است که باید بدانید.
| اصطلاح در گزارش | آنچه پاتولوژیست مشاهده کرد | میزان شیوع |
|---|---|---|
| Brisk | لنفوسیت‌ها در سراسر تومور یا در تمام قاعده آن | حدود یک مورد از هر ده مورد دارای TIL |
| Non-brisk | لنفوسیت‌ها به صورت پراکنده، نه در سراسر تومور | اکثریت قریب به اتفاق موارد دارای TIL |
| Sparse | تنها لنفوسیت‌های منفرد پراکنده | در برخی آزمایشگاه‌ها استفاده می‌شود، نه همه |
| وجود ندارد | هیچ لنفوسیتی با تومور در تعامل نیست | تقریباً یک مورد از هر پنج ملانوما |
TILs در کنار چندین مورد دیگر در گزارش ملانوم قرار می‌گیرند، از جمله عمق برزلو، زخم، نرخ میتوز و پسرفت. هیچ‌کدام از آن‌ها به تنهایی تفسیر نمی‌شوند و راهنمای ما درباره علائم، تشخیص و درمان ملانوما توضیح می‌دهد که سایر بخش‌های گزارش چگونه با هم ارتباط دارند. اگر هنوز در این مرحله هستید که آیا یک لکه نیاز به بررسی دارد یا نه، ما همچنین مقایسه می‌کنیم کراتوز سبورئیک و ملانوم.
سرطان پستان: TILهای استرومایی به صورت درصد
آسیب‌شناسی پستان مسیر متفاوتی را طی کرده و یک عدد گزارش می‌دهد. TILهای استرومایی به صورت درصدی از بافت حمایتی بین سلول‌های سرطانی که توسط لنفوسیت‌ها اشغال شده، بیان می‌شوند و بر روی یک اسلاید رنگ‌آمیزی‌شده استاندارد ارزیابی می‌گردند. یک نتیجه ممکن است ۵ درصد، ۴۰ درصد یا ۷۰ درصد باشد.
این درصد بیشتر در سرطان پستان سه‌گانه منفی و HER2 مثبت اهمیت دارد، جایی که مؤلفه ایمنی معمولاً فعال‌تر است. بر اساس گزارشی از گروه کاری بین‌المللی بیومارکرهای ایمنی‌درمانی که در npj Breast Cancer منتشر شده، هر ۱۰ درصد افزایش در TILهای استرومایی در بیماری سه‌گانه منفی با بهبود معناداری در بقای بدون بیماری تهاجمی همراه است، و زنان مبتلا به تومور سه‌گانه منفی مرحله I با TILهای استرومایی حداقل ۳۰ درصد، بدون شیمی‌درمانی، بقای کلی پنج‌ساله‌ای حدود ۹۸ درصد داشتند. مرور کلی ما از تشخیص و درمان سرطان پستان توضیح می‌دهد که این شاخص در میان سایر مارکرهای گزارش کجا قرار می‌گیرد.
سایر سرطان‌ها
خارج از ملانوما و سرطان پستان، گزارش‌دهی TIL ناهمسان است. سرطان کولورکتال معیار ایمنی اعتبارسنجی‌شده خاص خود را دارد که Immunoscore نام دارد و بر اساس تراکم سلول‌های T خاص در مرکز و لبه تومور ساخته شده، نه یک برآورد کلی از لنفوسیت‌ها؛ راهنمای ما درباره غربالگری و درمان سرطان کولورکتال آزمایش‌های مورد استفاده در آن زمینه را پوشش می‌دهد. در سرطان مثانه، ریه، سر و گردن و سرطان کلیه، TILها مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و بارها نشان داده شده که ارزش پیش‌آگهی دارند، اما اکثر آزمایشگاه‌ها آن‌ها را به‌طور معمول گزارش نمی‌کنند. اگر TIL را در گزارش خود نمی‌بینید، توضیح معمول این است که ارزیابی نشده‌اند، نه اینکه هیچ‌کدام یافت نشده است.
نتیجه TIL چه چیزی را پیش‌بینی می‌کند و چه چیزی را نه
در اکثر سرطان‌های مورد مطالعه، تعداد بیشتر TIL با نتایج بهتر همراه است. اندازه این تأثیر و میزان قابلیت اطمینان آن، بسیار متفاوت است.
بزرگ‌ترین مجموعه داده اخیر مربوط به ملانوما از گروه کاری گره لنفاوی نگهبان (Sentinel Lymph Node Working Group) است که ۴٬۹۵۷ بیمار درمان‌شده بین سال‌های ۱۹۹۳ تا ۲۰۲۴ را بررسی کرد. بر اساس PubMed، TIL در ۸۰٫۲ درصد موارد وجود داشت و برای بقای اختصاصی ملانوما، بقای کلی و بقای بدون عود پیش‌آگهی‌دهنده بود؛ TILهای فعال (brisk) نسبت به TILهای غیرفعال (non-brisk) ارتباط قوی‌تری با هر یک از این پیامدها داشتند (DOI). این ارتباط حتی در میان بیمارانی که گره لنفاوی نگهبان مثبت داشتند نیز برقرار بود.
یک مطالعه کوچک‌تر تک‌مرکزی روی ۱٬۰۱۷ بیمار درمان‌شده بین سال‌های ۲۰۰۶ تا ۲۰۱۹، تفسیر محتاطانه‌تری ارائه می‌دهد. بیماران با TILهای فعال (brisk) از مزیت بقای بدون عود برخوردار بودند و نرخ پنج‌ساله بقای بدون عود آن‌ها ۸۴ درصد بود، در مقابل ۷۱٫۸ درصد برای TILهای غیرفعال (non-brisk) و ۶۸٫۴ درصد برای TILهای غایب؛ اما هیچ ارتباطی با بقای اختصاصی بیماری یافت نشد و هیچ پیوندی بین وضعیت TIL و میزان پاسخ به درمان ایمنی‌درمانی (immune checkpoint) در مراحل بعدی مشاهده نشد (DOI). نویسندگان اهمیت پیش‌آگهی TILها را در دوران درمان مدرن پیچیده توصیف می‌کنند، که خلاصه منصفانه‌ای از شواهد موجود است.
دو محدودیت مهم وجود دارد که باید در نظر داشت. امتیاز TIL یک گروه را توصیف می‌کند، نه یک فرد: احتمالات را تغییر می‌دهد، اما نتیجه‌ی هیچ فردی را پیش‌بینی نمی‌کند. علاوه بر این، TILها در مقایسه با عواملی که بیشتر تصمیمات درمانی بر اساس آن‌ها گرفته می‌شود، اهمیت کمتری دارند. در ملانوما، عمق تومور و زخمی‌شدن آن وزن بسیار بیشتری دارند؛ در سرطان پستان، وضعیت گیرنده‌ها تعیین‌کننده‌تر است. TILها تصویری را که سایر یافته‌ها از پیش ترسیم کرده‌اند دقیق‌تر می‌کنند، درست به همان شکلی که آزمایش خون LDH در بیماری پیشرفته زمینه‌ای اضافه می‌کند، بدون اینکه به‌تنهایی چیزی را تعیین کند.
چرا TILها به‌ندرت درمان را تغییر می‌دهند
نشانگری که پیامد را پیش‌بینی می‌کند، لزوماً نشانگری نیست که درمان را هدایت کند. شکاف بین این دو، مشکل اصلی TILها است و سه بخش دارد.
بخش اول، قابلیت تکرارپذیری است. دو آسیب‌شناس که به یک اسلاید یکسان نگاه می‌کنند، همیشه نمره یکسانی نمی‌دهند. گروه کاری بین‌المللی بیومارکر ایمنی‌انکولوژی (International Immuno-Oncology Biomarker Working Group) به‌صراحت اعلام کرده که هیچ استاندارد طلایی پذیرفته‌شده جهانی برای تعریف TIL در یک اسلاید رنگ‌آمیزی استاندارد وجود ندارد، و این شکاف تحلیلی، نه هیچ تردیدی درباره زیست‌شناسی، چیزی است که مانع پذیرش بالینی شده است.
دومین نکته این است که بیشتر شواهد موجود گذشته‌نگر هستند. مطالعات به بررسی نمونه‌های بافتی ذخیره‌شده پرداخته و امتیازات TIL را با نتایج بیماران مرتبط کرده‌اند، نه اینکه به‌صورت آینده‌نگر درمان را بر اساس این امتیاز تعیین کرده باشند. کمیته‌های تدوین دستورالعمل‌ها این دو نوع شواهد را به‌گونه‌ای کاملاً متفاوت ارزیابی می‌کنند.
سومین نکته این است که تاکنون هیچ‌کس سودمندی بالینی را اثبات نکرده است؛ یعنی هنوز ثابت نشده که عمل کردن بر اساس امتیاز TIL به نتایج بهتری نسبت به نادیده گرفتن آن منجر می‌شود. این پرسش در حال حاضر مستقیماً در کارآزمایی‌های کاهش درمان بررسی می‌شود، جایی که بیماران با تومورهای دارای TIL بالا شیمی‌درمانی کمتری دریافت می‌کنند. تا زمانی که نتایج این کارآزمایی‌ها منتشر شود، امتیاز TIL بالا اطلاعاتی اطمینان‌بخش است، نه دلیلی برای تغییر برنامه‌ی درمانی.
درمان با TIL: تبدیل یافته به روش درمانی
این مشاهده که لنفوسیت‌های داخل تومور می‌توانند آن را شناسایی کنند، به یک سؤال آشکار منجر شد: اگر این سلول‌ها از قبل کار درستی انجام می‌دهند اما در حال باختن هستند، چه اتفاقی می‌افتد اگر آن‌ها را خارج کنیم، میلیاردها عدد از آن‌ها را رشد دهیم و دوباره به بدن برگردانیم؟
در فوریه ۲۰۲۴، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) داروی لیفیلوسل با نام تجاری Amtagvi را برای بزرگسالان مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که پس از درمان با آنتی‌بادی مسدودکننده PD-1 و — در تومورهای دارای جهش BRAF V600 — پس از مهارکننده BRAF پیشرفت کرده بود، تأیید کرد. این اولین درمان مبتنی بر سلول‌های T مشتق از تومور بود که برای یک تومور جامد تأیید شد. از آن زمان، Health Canada نیز این دارو را تأیید کرده است و تصمیم‌گیری در بریتانیا و اروپا تا اوایل سال ۲۰۲۶ همچنان در انتظار بود.
نحوه تهیه و تجویز این درمان
این فرآیند بیشتر شبیه پیوند است تا یک دوره دارویی معمول، و انجمن سرطان آمریکا و کلینیک کلیولند هر دو همین توالی را شرح می‌دهند.
| مرحله | چه اتفاقی می‌افتد | مدت زمان تقریبی |
|---|---|---|
| برداشت تومور | یک جراح تکه‌ای از تومور حاوی لنفوسیت‌های شما را برمی‌دارد | یک مرحله جراحی |
| تکثیر در آزمایشگاه | لنفوسیت‌ها جدا شده و تا تعداد بسیار زیادی تکثیر می‌شوند | حدود پنج هفته |
| لنفوسیت‌زدایی | شیمی‌درمانی با کاهش سلول‌های ایمنی موجود، فضا را برای سلول‌های جدید آماده می‌کند | پنج تا هفت روز |
| تزریق TIL | سلول‌های تکثیریافته یک‌بار از طریق سرم به بدن بازگردانده می‌شوند | چند ساعت |
| اینترلوکین-۲ | یک پروتئین پیام‌رسان برای کمک به بقای سلول‌های جدید تجویز می‌شود | سه تا پنج روز |
| دوره بهبودی | پایش دقیق در بیمارستان تا زمان بازسازی شمارش سلول‌های خونی | حدود دو هفته بستری در بیمارستان |
کل مسیر از جراحی تا ترخیص حدود ده هفته طول می‌کشد. درمان با TIL اغلب با درمان با سلول‌های CAR T اشتباه گرفته می‌شود، اما مؤسسه ملی سرطان تفاوت را به‌روشنی بیان می‌کند: سلول‌های CAR T در آزمایشگاه به‌صورت ژنتیکی مهندسی می‌شوند تا گیرنده‌ای جدید بسازند، در حالی که TILها انتخاب می‌شوند، نه مهندسی. اینها سلول‌های دست‌نخورده‌ی خود بیمار هستند که به این دلیل انتخاب شده‌اند که از پیش تومور را شناسایی کرده بودند.
نتایج چه شکلی دارند
تحلیل پنج‌ساله مطالعه محوری C-144-01 در سال ۲۰۲۵ در مجله Journal of Clinical Oncology منتشر شد. بر اساس PubMed، نرخ پاسخ عینی ۳۱.۴ درصد بود، با ۵.۹ درصد پاسخ کامل، و در ۷۹.۳ درصد از بیماران کاهشی در حجم تومور مشاهده شد. میانه مدت پاسخ ۳۶.۵ ماه، میانه بقای کلی ۱۳.۹ ماه، و بقای کلی پنج‌ساله ۱۹.۷ درصد بود (DOI). شانزده بیمار در طول زمان پاسخ بهتری نشان دادند و چهار نفر از آن‌ها بیش از یک سال پس از تزریق از پاسخ جزئی به پاسخ کامل تبدیل شدند.
این اعداد گروهی را توصیف می‌کنند که پیش از این درمان‌های زیادی دریافت کرده بودند و گزینه‌های دیگری برایشان باقی نمانده بود؛ همچنین نشان‌دهنده‌ی یک شکاف هستند، نه یک میانگین. اکثر بیماران پاسخ نمی‌دهند. در میان کسانی که پاسخ می‌دهند، پاسخ معمولاً پایدار می‌ماند، که در ملانومای پیشرفته امری غیرمعمول است و همین دلیل اهمیت این رویکرد است. بیمارانی که در کارآزمایی پاسخ دادند، در مقایسه با کل جمعیت مطالعه، بار تومور کمتری داشتند و متاستازهای کمتری در کبد یا مغز.
عوارض جانبی
سمیت عمدتاً از شیمی‌درمانی و اینترلوکین-۲ ناشی می‌شود، نه از خود لنفوسیت‌ها. برچسب سازمان FDA دارای هشدار جعبه‌ای است که شامل کاهش طولانی‌مدت و شدید تعداد سلول‌های خونی، عفونت شدید، اختلال قلبی، و بدتر شدن تنفس یا عملکرد کلیه، از جمله عوارض کشنده مرتبط با درمان، می‌شود. عوارض شایع ذکرشده توسط کلینیک کلیولند شامل تب و لرز، خستگی، اسهال، تهوع، افت فشار خون، ضربان نامنظم قلب و بثورات پوستی است. سندرم نشت مویرگی، که در آن مایع از رگ‌های خونی کوچک خارج می‌شود، نادر اما جدی است.
در تحلیل پنج‌ساله، عوارض جانبی با آنچه از لنفوسیت‌زدایی و اینترلوکین-۲ انتظار می‌رود همخوانی داشت، در عرض دو هفته پس از تزریق به سرعت کاهش یافت، و اکثر موارد شدید کاهش شمارش سلول‌های خونی تا روز سی‌ام بهبود یافته بود. از آنجا که شمارش سلول‌های خونی در این دوره به شدت کاهش می‌یابد، تعداد گلبول‌های سفید خون در طول این مدت به دقت پایش می‌شود، و کاهش تعداد لنفوسیت‌ها بخشی مورد انتظار و عمدی از درمان است، نه یک عارضه.
آخرین پیشرفتهای علمی
تحقیقات سه سال گذشته در دو جبهه به طور همزمان پیش رفته است: قابل اعتمادتر کردن امتیاز آسیب‌شناسی برای اقدام بر اساس آن، و مؤثرتر کردن این درمان برای افراد بیشتری.
در بخش اندازه‌گیری، رایانه‌ها در حال کاهش شکاف تکرارپذیری هستند. چالش TIGER، یک رقابت بین‌المللی برای ساخت مدل‌های محاسباتی TIL با کد باز، روی ۳٬۷۰۸ نمونه از سرطان پستان HER2-مثبت و سه‌گانه منفی از عملکرد روتین و کارآزمایی‌های فاز ۳ تحلیل شد. بر اساس PubMed، نمرات محاسباتی همبستگی قوی با نظر آسیب‌شناسان داشتند، در پیش‌بینی پاسخ به درمان پیش از جراحی در بیماری HER2-مثبت بهتر از نمرات بصری TIL عمل کردند، و در بیماری سه‌گانه منفی اطلاعات پیش‌آگهی فراتر از متغیرهای بالینی ارائه دادند (DOI). تحلیل ثانویه کارآزمایی فاز ۳ APHINITY، که ۴٬۲۶۲ نمونه را به صورت دستی، دیجیتالی و با هوش مصنوعی نمره‌دهی کرد و در سال ۲۰۲۶ در The Lancet Oncology منتشر شد، همین سؤال را در زمینه مسدودسازی دوگانه HER2 بررسی کرد (DOI).
در ملانوما، یک رویکرد یادگیری عمیق نمره الکترونیکی TIL تولید کرد که در ۳۲۱ ملانومای اولیه با نقطه برش ۱۶٫۶ درصد دارای ارزش پیش‌آگهی بود، و پس از تعدیل برای ضخامت تومور و زخمی شدن همچنان معنادار باقی ماند (DOI). همین نمره ارزش پیش‌بینی‌کننده‌ای برای درمان ایست بازرسی PD-1 در متاستازها نشان داد، که دقیقاً همان ویژگی‌ای است که دسته‌بندی‌های توصیفی «پرتحرک» و «کم‌تحرک» فاقد آن هستند.
در بخش درمان، تمرکز از اثبات مفهوم به گسترش آن تغییر یافته است. یک مرور ۲۰۲۵ در Trends in Cancer بررسی کرد که کدام ویژگی‌های ایمنی پیش‌بینی می‌کنند چه کسانی سود می‌برند، و نتیجه گرفت که ایمنی‌زایی تومور، وضعیت عملکردی خود لنفوسیت‌ها و ریزمحیط اطراف همگی نقش دارند، و پروفایل‌سازی تک‌سلولی در حال امکان‌پذیر کردن انتخاب دقیق‌تر بیمار است (DOI). مرورهایی در Cancer و در Cytotherapy محصولات TIL مهندسی‌شده و پروتکل‌های گسترش جدید را با هدف غلبه بر مقاومت و کاهش زمان تولید توصیف می‌کنند (DOI, DOI).
چشم‌انداز کارآزمایی‌های بالینی منعکس‌کننده این گسترش است. ClinicalTrials.gov مطالعه TILVANCE-301 (NCT05727904) را فهرست می‌کند، یک مطالعه فاز ۳ با ۶۷۰ شرکت‌کننده که lifileucel را همراه با pembrolizumab در برابر pembrolizumab به تنهایی به عنوان اولین درمان برای ملانومای پیشرفته آزمایش می‌کند، که این درمان را بسیار زودتر در مسیر درمانی قرار می‌دهد. یک مطالعه فاز ۲ در حال آزمایش TIL در سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک است (NCT04614103)، حوزه‌ای که در راهنمای ما درباره تشخیص و درمان سرطان ریهپوشش داده شده، و مطالعه دیگری در سرطان آندومتر پیشرفته که قبلاً درمان شده (NCT06481592). یک مطالعه فاز ۱/۲ در حال آزمایش TIL با دو ژن خاموش‌شده است تا آن‌ها را در برابر محیط تومور مقاوم‌تر کند (NCT06598371).
تحویل همچنان محدودیت عملی است. یک دیدگاه ۲۰۲۶ در مجله British Journal of Cancer مشخص کرد که پذیرش ملی به چه چیزی نیاز دارد: تهیه جراحی، لجستیک تولید، ظرفیت لنفودپلشن، تجربه اینترلوکین-۲ و زیرساخت تخصصی، همه به‌صورت هماهنگ، با هزینه‌ای که نیازمند ارزیابی دقیق اقتصاد بهداشتی است (DOI). یک مرور موازی همین مسیر را از اولین مطالعات ملانوم انسانی تا امروز دنبال کرد (DOI). تأیید و در دسترس بودن یک چیز نیستند.
سؤالاتی که ارزش دارد از پزشکتان بپرسید
اگر TIL در گزارش شما ذکر شده، یا اگر درمان TIL مطرح شده است، این سؤال‌ها معمولاً مفیدترین‌ها هستند.
- آیا TIL در نمونه من بررسی شده است، و اگر نه، آیا به این دلیل است که برای این نوع سرطان گزارش نمی‌شود؟
- آیا نتیجه TIL من چیزی را در برنامه درمانی‌ام تغییر می‌دهد، یا صرفاً اطلاعات پس‌زمینه‌ای است؟
- این نتیجه در مقایسه با سایر یافته‌های گزارشم چقدر اهمیت دارد؟
- اگر امتیاز TIL من بالا باشد، آیا واجد شرایط شرکت در کارآزمایی‌ای هستم که از آن برای کاهش شدت درمان استفاده می‌کند؟
- اگر درمان TIL مطرح شده، کدام مرکز آن را ارائه می‌دهد و جدول زمانی آن چگونه خواهد بود؟
- آیا بافت تومور کافی در دسترس است، و اگر فرآیند تولید موفق نشود، برنامه چیست؟
سؤالات متداول
آیا لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور نشانه خوبی هستند؟
به‌طور کلی بله، به این معنا که TIL بیشتر با پیامدهای بهتر در اکثر سرطان‌های مطالعه‌شده مرتبط است. TIL فعال در ملانوم با بقای بدون عود بهتری نسبت به TIL غیرفعال یا غایب همراه است. نکته مهم این است که این یک ارتباط در سطح گروهی است که احتمالات را تغییر می‌دهد، نه پیش‌بینی‌ای درباره یک فرد خاص، و از نظر اهمیت بسیار پایین‌تر از ضخامت تومور، زخمی‌شدن و مرحله بیماری قرار دارد.
«غیر پرتراکم» در گزارش ملانوم من به چه معناست؟
غیرفعال به این معناست که آسیب‌شناس لنفوسیت‌ها را به‌صورت پراکنده در نقاطی از تومور مشاهده کرده، نه در سراسر آن. این شایع‌ترین یافته در میان ملانوم‌هایی است که اصلاً TIL دارند. این نتیجه بهتر از غایب و کمتر مطلوب از فعال است، و به‌تنهایی درمان جراحی یا دارویی را تغییر نمی‌دهد.
آیا آزمایش خون می‌تواند لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور مرا اندازه‌گیری کند؟
خیر. TIL در بافت تومور زیر میکروسکوپ شمارش می‌شود و نیاز به بیوپسی یا نمونه جراحی دارد. شمارش لنفوسیت در خون، سلول‌های در گردش را اندازه‌گیری می‌کند و هیچ اطلاعاتی درباره تومور نمی‌دهد. یک تعداد بالای لنفوسیت در خون علل کاملاً جداگانه‌ای دارد که بیشتر آن‌ها عفونت‌ها هستند.
آیا وجود TIL در گزارشم به این معناست که می‌توانم درمان TIL دریافت کنم؟
خیر. واجد شرایط بودن برای لیفیلوسل به نوع سرطان، مرحله بیماری، درمان‌هایی که قبلاً امتحان شده‌اند و اینکه آیا بافت تومور مناسب می‌تواند اکنون به‌صورت جراحی تهیه شود، بستگی دارد. این موضوع با توصیف TIL در یک گزارش قبلی تعیین نمی‌شود.
آیا درمان TIL همان درمان با سلول‌های CAR T است؟
خیر. هر دو روش، سلول‌های T خود بیمار را در آزمایشگاه تکثیر کرده و دوباره به بدن تزریق می‌کنند، اما سلول‌های CAR T از نظر ژنتیکی دستکاری شده‌اند تا یک گیرنده جدید داشته باشند، در حالی که TILها سلول‌های دست‌نخورده‌ای هستند که از پیش تومور را شناسایی کرده‌اند. درمان‌های CAR T عمدتاً برای سرطان‌های خونی تأیید شده‌اند؛ درمان TIL برای ملانوم پیشرفته تأیید شده است.
چرا TIL در گزارش پاتولوژی من ذکر نشده است؟
احتمالاً به این دلیل است که گزارش TIL برای نوع سرطان شما به‌طور معمول انجام نمی‌شود. گزارش TIL در ملانوم استاندارد است و در سرطان پستان رو به افزایش است، اما در اغلب سرطان‌های دیگر هنوز یکسان نیست. نبود این اطلاعات در گزارش معمولاً به معنای نبود ارزیابی است، نه یک یافته خاص.
نکات کلیدی که باید به خاطر بسپارید
- لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TIL) سلول‌های ایمنی هستند که در داخل بافت تومور یافت می‌شوند و توسط پاتولوژیست شمارش می‌شوند، نه از طریق آزمایش خون.
- این اختصار هم به یک یافته توصیفی پاتولوژی و هم به یک درمان سلولی ساخته‌شده اشاره دارد که در عمل هیچ ارتباطی با یکدیگر ندارند.
- گزارش‌های ملانوم از اصطلاحات «پرتراکم»، «کم‌تراکم» و «غایب» استفاده می‌کنند؛ گزارش‌های سرطان پستان درصد TILهای استرومایی را ذکر می‌کنند؛ و در اکثر سرطان‌های دیگر، TILها به‌طور معمول گزارش نمی‌شوند.
- TILهای بیشتر به‌طور کلی نشانه پیش‌آگهی بهتری است، اما این تأثیر در مقایسه با مرحله بیماری، عمق تومور و وضعیت گیرنده‌ها چندان چشمگیر نیست.
- امتیازات TIL هنوز برای انتخاب درمان استفاده نمی‌شوند، عمدتاً به این دلیل که امتیازدهی به اندازه کافی قابل تکرار نیست و هیچ کارآزمایی‌ای نشان نداده که عمل بر اساس این امتیاز نتایج را بهبود می‌بخشد.
- لیفیلوسل که در سال ۲۰۲۴ برای ملانوم پیشرفته تأیید شد، در تقریباً سه نفر از هر ده بیمار پاسخ درمانی ایجاد می‌کند و این پاسخ‌ها معمولاً پایدار هستند.
- امتیازدهی محاسباتی و کارآزمایی‌های بالینی گسترده‌تر دو حوزه‌ای هستند که سریع‌ترین پیشرفت را دارند و هر دو به یک هدف مشترک می‌رسند: کاربردی‌تر کردن TILها در درمان.
منابع
- سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA): FDA اولین درمان سلولی برای درمان بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک را تأیید کرد
- مؤسسه ملی سرطان: درمان انتقال سلول T
- مؤسسه ملی سرطان: گزارش‌های پاتولوژی
- مؤسسه ملی سرطان: سرطان چیست
- انجمن سرطان آمریکا: درمان با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور و عوارض جانبی آن
- کلینیک کلیولند: درمان با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TIL) چیست
- بنیاد AIM at Melanoma: درباره گزارش‌های پاتولوژی
- npj Breast Cancer: داستان TILها در سرطان پستان، گزارشی از گروه کاری بین‌المللی بیومارکرهای ایمنی‌انکولوژی
- PubMed، Medina و همکاران، مجله انکولوژی بالینی ۲۰۲۵، تحلیل پنج‌ساله مطالعه لیفیلوسل C-144-01: DOI
- PubMed، Morrison و همکاران، مجله جراحی آمریکا ۲۰۲۵، TILها در ملانوم اولیه در ۴٬۹۵۷ بیمار: DOI
- PubMed، Straker و همکاران، سالنامه انکولوژی جراحی ۲۰۲۲، اهمیت پیش‌آگهی TILهای اولیه: DOI
- PubMed، Nature Communications 2026، TILهای محاسباتی و چالش TIGER: DOI
- PubMed، The Lancet Oncology 2026، امتیازدهی دستی، دیجیتال و هوش مصنوعی TIL در کارآزمایی APHINITY: DOI
- PubMed، EBioMedicine 2023، امتیازدهی TIL با یادگیری عمیق در ملانوم: DOI
- PubMed، Navarro Rodrigo و همکاران، Trends in Cancer 2025، همبسته‌های ایمنی اثربخشی درمان TIL: DOI
- PubMed، Li و همکاران، Cancer 2026، پیشینه تاریخی و کاربردهای بالینی درمان TIL: DOI
- PubMed، Woodford و همکاران، British Journal of Cancer 2026، درمان TIL در ملانوم و پذیرش ملی: DOI
- PubMed، Shoushtari و Powell، Transplantation and Cellular Therapy 2025، درمان TIL برای ملانوما و سایر تومورهای جامد: DOI
- PubMed، Amaria و همکاران، Cytotherapy 2024، نوآوری در سلول‌درمانی TIL: DOI
- ClinicalTrials.gov: TILVANCE-301، لیفیلوسل همراه با پمبرولیزوماب در ملانوم پیشرفته (NCT05727904)
- ClinicalTrials.gov: TILهای اتولوگ در سرطان ریه غیر سلول کوچک متاستاتیک (NCT04614103)
- ClinicalTrials.gov: لیفیلوسل در سرطان آندومتر پیشرفتهای که قبلاً درمان شده است (NCT06481592)
- ClinicalTrials.gov: KSQ-004EX، TILهای ویرایش‌شده ژنتیکی در تومورهای جامد پیشرفته (NCT06598371)
گزارش پاتولوژی به‌ندرت خودش را توضیح می‌دهد، و یک خط درباره لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور در میان ده‌ها یافته دیگری قرار می‌گیرد که تنها در کنار هم معنا پیدا می‌کنند. نتایج آزمایشگاهی خود را با AI DiagMe بفهمید، که گزارش شما را سطر به سطر می‌خواند و هر مقدار را به زبان ساده توضیح می‌دهد، با تفسیری که توسط کمیته‌ای از پزشکان بررسی شده است.
