Туморно-инфилтриращи лимфоцити (TIL): какво означават при рак

Ако изразът тумор-инфилтриращи лимфоцити се е появил в патологичен доклад, на страница за клинично изпитване или в разговор за имунотерапия, вероятно сте се сблъскали с две съвсем различни понятия, носещи едно и също название. В биопсичен доклад TIL е описание: патологът ви съобщава, че в тумора или около него са открити имунни клетки. В онкологичната клиника TIL терапията е произведено лечение, изградено от тези същите клетки. Едното е наблюдение, което не изисква никакво действие. Другото е многоседмична болнична процедура, достъпна при един вид рак и проучвана при няколко други.

Това ръководство разграничава двете понятия, обяснява какво означават думите в доклада на практика и посочва какво потвърждават и какво все още не потвърждават доказателствата.

Какво представляват тумор-инфилтриращите лимфоцити

Лимфоцитите са бели кръвни клетки, които осъществяват целенасочена имунна защита. Повечето лимфоцити, които кръвният тест отчита, циркулират в кръвния поток — точно това описва нашето ръководство за лимфоцити и техните нормални стойности Тумор-инфилтриращите лимфоцити са различни: това са лимфоцити, които са напуснали кръвния поток и са навлезли в тъканта на самия тумор. Патологът ги вижда като малки тъмни клетки, разпръснати сред раковите клетки или притиснати до тях върху оцветен препарат.

Тяхното присъствие означава, че имунната система е разпознала нещо необичайно и е изпратила клетки да го проучат. Националният институт по рака описва туморната микросреда като смес от ракови клетки, имунни клетки, фибробласти и кръвоносни съдове, като отбелязва, че раковите клетки могат да променят тази среда по начини, влияещи върху растежа на тумора. TILs са имунната половина от тази картина, уловена в единична снимка в момента на отстраняване на тъканта.

TILs не са и начин за разграничаване на безобидно образувание от опасно. Лимфоцитите се събират и около доброкачествени лезии, а разграничението между двете се основава на инвазия, както е обяснено в нашето ръководство за доброкачествени и злокачествени тумори обяснява това.

От самото начало са важни две уточнения. Първо, наличието на TILs не означава, че имунната система печели. Лимфоцитите могат да присъстват, но да са изтощени, блокирани от инхибиторни сигнали или надвишени по брой. Второ, TILs се броят в тъкан, а не в кръв. Нормален, висок или нисък брой лимфоцити в пълната кръвна картина не казва нищо за това колко лимфоцити има вътре в тумора, и обратното е също толкова вярно.

Две различни неща се наричат TILs

Това е разграничението, което причинява най-голямо объркване, и си струва да бъде изказано ясно преди всичко останало.

Доклад, в който се посочва наличие на TIL, не означава, че сте подходящ кандидат за TIL терапия, а допустимостта за TIL терапия не се определя от реда за TIL в стар доклад. Двете споделят название и биология — нищо повече.

Как TIL се отразяват в патологичен доклад

Начинът, по който се записват TILs, зависи изцяло от вида на рака, тъй като различните специалности са приели различни системи за оценяване. Насоките на Националния институт по рака относно четене на патологичен доклад е важно да се има предвид: докладът е написан за лекуващия лекар, а резултатите често се появяват в пациентския портал в същия момент, в който лекарят ги получава — преди някой да ги е обяснил. Биопсиите без злокачествени изменения използват различна терминология, която разясняваме в нашето ръководство за какво означава доклад за спонгиотичен дерматит.

Меланом: активна, неактивна или липсваща инфилтрация

Докладите за меланом използват описателни категории, а не числа. Фондацията AIM at Melanoma определя използваните термини: „оживен" означава много лимфоцити, „неоживен" означава някои, „оскъден" означава малко, а „отсъстващ" означава, че не са открити. „Неоживен" е най-честият резултат — това е първото нещо, което трябва да знаете, ако тази дума се е появила в собствения ви доклад.

TILs фигурират наред с няколко други показателя в доклада за меланом, включително дълбочина по Breslow, улцерация, митотичен индекс и регресия. Нито един от тях не се чете самостоятелно, а нашето ръководство за симптоми, диагноза и лечение на меланом обяснява как се свързват останалите показатели в доклада. Ако все още се питате дали дадено петно изобщо трябва да бъде прегледано, сравняваме и себорейна кератоза и меланом.

Рак на гърдата: стромални TIL като процент

Патологията при рак на гърдата е поела по различен път и отчита число. Стромалните TIL се изразяват като процент от поддържащата тъкан между раковите клетки, заета от лимфоцити, оценен върху стандартно оцветено предметно стъкло. Резултатът може да бъде 5 процента, 40 процента или 70 процента.

Процентът има най-голямо значение при тройно-негативния и HER2-позитивния рак на гърдата, където имунният компонент обикновено е по-активен. Според доклад на Международната работна група по имуноонкологични биомаркери, публикуван в npj Breast Cancer, всяко увеличение с 10 процента на стромалните TIL при тройно-негативното заболяване съответства на значимо подобрение в преживяемостта без инвазивно заболяване, а жените с тумори в стадий I тройно-негативен рак и стромални TIL от поне 30 процента са имали около 98 процента петгодишна обща преживяемост без химиотерапия. Нашият преглед на диагноза и лечение на рак на гърдата обхваща мястото на този показател сред останалите в доклада.

Други видове рак

Извън меланома и рака на гърдата, отчитането на TIL е непоследователно. Колоректалният рак има собствена валидирана имунна мярка — Immunoscore, изградена от плътността на специфични Т-клетки в центъра и ръба на тумора, а не от обща оценка на лимфоцитите, и нашето ръководство за скрининг и лечение на колоректален рак обхваща използваните изследвания в тази област. При рак на пикочния мехур, белия дроб, главата и шията и рак на бъбреците, TIL са проучени и многократно е установено, че имат прогностично значение, но повечето лаборатории не ги отчитат рутинно. Ако не виждате TIL в доклада си, обичайното обяснение е, че не са били оценявани, а не че не са открити.

Какво предсказва резултатът за TIL и какво не

При повечето изследвани видове рак по-голям брой TIL се свързва с по-добри резултати. Размерът на този ефект и степента, в която се потвърждава, варират значително.

Най-голямата скорошна база данни за меланом идва от Работната група по сентинелни лимфни възли, която е изследвала 4 957 пациенти, лекувани между 1993 и 2024 г. Според PubMed TIL са присъствали в 80,2 процента от случаите и са имали прогностична стойност за специфичната за меланома преживяемост, общата преживяемост и преживяемостта без рецидив, като оживените TIL са по-силно свързани с всеки от тези показатели в сравнение с неоживените TIL (DOI). Връзката се запазва дори при пациенти с положителен сентинелен лимфен възел.

По-малко едноинституционално проучване върху 1 017 пациенти, лекувани между 2006 и 2019 г., дава по-предпазлива оценка. Пациентите с активни TIL са имали предимство по отношение на преживяемостта без рецидив и петгодишен процент без рецидив от 84%, в сравнение с 71,8% при умерени TIL и 68,4% при липса на TIL, но не е установена връзка с преживяемостта, специфична за заболяването, и не е открита зависимост между статуса на TIL и ефективността на последващото лечение с имунни чекпойнт инхибитори (DOI). Авторите описват прогностичното значение на TIL в съвременната ера на лечение като сложно, което е справедливо обобщение на доказателствата като цяло.

Две ограничения си заслужава да се имат предвид. Резултатът за TIL описва група, а не отделен човек: той променя вероятностите, без да предсказва индивидуален изход. Освен това TIL имат по-малка тежест от показателите, на които се основават повечето терапевтични решения. При меланома дълбочината и улцерацията имат много по-голямо значение; при рака на гърдата — рецепторният статус. TIL прецизират картина, която вече е очертана от другите находки, по същия начин, по който кръвен тест за ЛДХ добавя контекст при напреднало заболяване, без само по себе си да решава нещо.

Защо TIL рядко променят лечението засега

Маркер, който предсказва изхода, не е автоматично маркер, който насочва лечението. Разликата между двете е централният проблем при TIL и тя има три аспекта.

Първото е възпроизводимостта. Двама патолози, разглеждащи едно и също стъкло, не винаги поставят еднаква оценка. Международната работна група по имуноонкологични биомаркери е заявила изрично, че не съществува общоприет златен стандарт за това какво се счита за TIL върху стандартно оцветено стъкло и че именно тази аналитична празнина — а не каквото и да е съмнение в биологията — е задържала клиничното приложение.

Второто е, че по-голямата част от доказателствата са ретроспективни. Проучванията са разглеждали съхранена тъкан и са съпоставяли резултатите за TIL с настъпилите събития, вместо проспективно да определят лечението въз основа на тези резултати. Комитетите по клинични насоки третират двата вида доказателства по много различен начин.

Третото е, че никой все още не е доказал клинична полезност, тоест доказателство, че действието въз основа на TIL резултат води до по-добри резултати, отколкото игнорирането му. Този въпрос в момента се изследва директно в проучвания за деескалация, при които пациенти с тумори с висок TIL получават по-малко химиотерапия. До получаването на тези резултати, високият TIL резултат е успокоителна информация, а не причина за промяна на плана.

TIL терапия: превръщане на откритието в лечение

Наблюдението, че лимфоцитите вътре в тумора могат да го разпознаят, породи очевиден въпрос: ако тези клетки вече вършат правилната работа, но губят, какво ще се случи, ако ги извадите, отгледате милиарди от тях и ги върнете обратно?

През февруари 2024 г. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) одобри лифилюцел, продаван под името Amtagvi, за възрастни с неоперабилен или метастатичен меланом, прогресирал след анти-PD-1 антитяло и — при тумори с мутация BRAF V600 — след BRAF инхибитор. Това беше първата одобрена Т-клетъчна терапия, получена от тумор, за солиден тумор. Оттогава Health Canada също го одобри, а решенията на Обединеното кралство и Европа все още предстояха към началото на 2026 г.

Как се приготвя и прилага лечението

Процесът е по-близо до трансплантация, отколкото до курс на медикаментозно лечение, и Американското дружество по онкология и клиниката Кливланд описват едната и съща последователност.

Целият път от операцията до изписването отнема около десет седмици. TIL терапията често се бърка с CAR T-клетъчната терапия, а Националният онкологичен институт прави ясна разлика: CAR T клетките са генетично модифицирани в лабораторията, за да създадат нов рецептор, докато TIL клетките се подбират, а не се модифицират. Те са ваши собствени немодифицирани клетки, избрани, защото вече са разпознали тумора.

Как изглеждат резултатите

Петгодишен анализ на ключовото проучване C-144-01 беше публикуван в Journal of Clinical Oncology през 2025 г. Според PubMed обективният процент на отговор е 31,4%, с 5,9% пълни отговори, а при 79,3% от пациентите е наблюдавано намаляване на туморното натоварване. Медианната продължителност на отговора е 36,5 месеца, медианната обща преживяемост — 13,9 месеца, а петгодишната обща преживяемост — 19,7% (DOI). Шестнадесет пациенти са задълбочили отговора си с течение на времето, като четирима са преминали от частичен към пълен отговор повече от година след инфузията.

Тези числа описват група с множество предшестващи лечения, при която другите възможности са се изчерпали, и описват разделение, а не средна стойност. Повечето пациенти не реагират. При тези, които реагират, отговорът обикновено е траен, което е необичайно при напреднал меланом и е причината подходът да е от значение. Пациентите, реагирали в проучването, са имали по-ниска туморна маса и по-малко чернодробни или мозъчни метастази в сравнение с цялата изследвана популация.

Нежелани реакции

Токсичността произтича главно от химиотерапията и интерлевкин-2, а не от самите лимфоцити. Одобрението на FDA съдържа предупреждение в рамка, обхващащо продължително тежко намаляване на броя на кръвните клетки, тежки инфекции, сърдечни нарушения и влошена дихателна или бъбречна функция, включително фатални усложнения, свързани с лечението. Честите ефекти, посочени от клиниката Кливланд, включват треска и втрисане, умора, диария, гадене, ниско кръвно налягане, нарушен сърдечен ритъм и обрив. Синдромът на капилярна течливост, при който течност изтича от малките кръвоносни съдове, е рядък, но сериозен.

В петгодишния анализ нежеланите реакции са в съответствие с известните ефекти на лимфодеплецията и интерлевкин-2, намаляват бързо в рамките на две седмици след инфузията, а повечето тежки случаи на ниски стойности на кръвните клетки се подобряват до 30-ия ден. Тъй като кръвната картина спада значително в този период, брой на белите кръвни клетки се наблюдава внимателно през цялото лечение, а ниският брой лимфоцити е очаквана и целенасочена част от лечението, а не усложнение.

Последни научни постижения

Изследванията през последните три години се развиват едновременно в две посоки: да се направи патологичният резултат достатъчно надежден, за да се действа въз основа на него, и да се разшири ефективността на терапията за повече хора.

По отношение на измерването, компютрите намаляват разликата в възпроизводимостта. Предизвикателството TIGER — международно състезание за изграждане на изчислителни модели с отворен код за оценка на TIL — беше анализирано върху 3 708 случая на HER2-позитивен и троен негативен рак на гърдата от рутинната практика и фаза 3 проучвания. Според PubMed изчислителните резултати показват силно съответствие с оценките на патолозите, превъзхождат визуално оценените TIL при предсказване на отговора към предоперативно лечение при HER2-позитивно заболяване и добавят прогностична информация извън клиничните променливи при троен негативен рак (DOI). Вторичен анализ на фаза 3 проучването APHINITY, обхващащ 4 262 проби, оценени ръчно, цифрово и с изкуствен интелект, публикуван в The Lancet Oncology през 2026 г., изследва същия въпрос в контекста на двойна HER2 блокада (DOI).

При меланом подходът с дълбоко обучение дава електронен TIL резултат с прогностична стойност при 321 първични меланома, използвайки гранична стойност от 16,6 процента, като резултатът остава значим след корекция за дебелина на тумора и улцерация (DOI). Същият резултат показва предиктивна стойност за лечение с PD-1 чекпойнт инхибитори при метастази — именно свойството, което описателните категории „оживен" и „неоживен" нямат.

По отношение на терапията работата се е преместила от доказване на концепцията към разширяване на приложението й. Преглед от 2025 г. в Trends in Cancer изследва кои имунни характеристики предсказват кой се повлиява, като стига до извода, че имуногенността на тумора, функционалното състояние на самите лимфоцити и заобикалящата микросреда имат значение, и че профилирането на единични клетки започва да позволява по-прецизен подбор на пациентите (DOI). Прегледи в Cancer и в Cytotherapy описват инженерирани TIL продукти и нови протоколи за разширяване, насочени към преодоляване на резистентността и намаляване на времето за производство (DOI, DOI).

Картината на клиничните изпитвания отразява това разширяване. ClinicalTrials.gov включва TILVANCE-301 (NCT05727904) — проучване фаза 3 с 670 участници, което тества lifileucel в комбинация с pembrolizumab срещу pembrolizumab самостоятелно като първо лечение на авансирал меланом, което би преместило терапията много по-рано в пътя на лечение. Проучване фаза 2 тества TIL при метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NCT04614103) — област, разгледана в нашето ръководство за диагностика и лечение на рак на белия дроб, и друго при предварително лекуван напреднал рак на ендометриума (NCT06481592). Фаза 1/2 проучване тества TIL с изключени два гена, за да ги направи по-устойчиви на туморната среда (NCT06598371).

Доставката остава практическото ограничение. Перспектива от 2026 г. в British Journal of Cancer очертава какво изисква националното внедряване: хирургично набавяне на тъкан, логистика на производството, капацитет за лимфодеплеция, опит с интерлевкин-2 и специализирана инфраструктура — всичко координирано, като разходите изискват внимателна здравно-икономическа оценка (DOI). Паралелен преглед проследява същата дъга от първите проучвания при меланом при хора до днес (DOI). Одобрението и наличността не са едно и също нещо.

Въпроси, които си струва да зададете на лекаря си

Ако TIL се появяват в резултата ти, или ако TIL терапията е спомената, тези въпроси обикновено са най-полезни.

• Оценявани ли са TIL в моята проба и ако не — дали е защото не се отчитат при този вид рак?
• Променя ли резултатът ми за TIL нещо в плана за лечение, или е само допълнителна информация?
• Колко голямо значение има това в сравнение с останалите находки в резултата?
• Ако TIL резултатът ми е висок, отговарям ли на условията за участие в някое проучване, което го използва за намаляване на интензивността на лечението?
• Ако е повдигнат въпросът за TIL терапия, кой център би я провел и как би изглеждал времевият график?
• Налична ли е достатъчно туморна тъкан и какъв е планът, ако производството не успее?

Често задавани въпроси

Туморно-инфилтриращите лимфоцити добър знак ли са?

Като цяло — да, в смисъл че повече TIL са свързани с по-добри резултати при повечето изследвани видове рак. Активните TIL при меланом са свързани с по-добра преживяемост без рецидив в сравнение с неактивните или липсващите TIL. Уговорката е, че това е асоциация на групово ниво, която променя вероятностите, а не прогноза за конкретен човек, и по значимост е далеч под дебелината на тумора, улцерацията и стадия.

Какво означава „не-оживен" (non-brisk) в доклада ми за меланом?

„Неактивни" означава, че патологът е открил лимфоцити на петна в тумора, а не равномерно разпределени из цялото му. Това е най-честата находка при меланоми, при които изобщо има TIL. Резултатът е по-добър от липсата на TIL и по-малко благоприятен от активните TIL, и сам по себе си не променя хирургичното или медикаментозното лечение.

Може ли кръвен тест да измери туморно-инфилтриращите ми лимфоцити?

Не. TIL се броят в туморна тъкан под микроскоп и изискват биопсия или хирургичен материал. Броят на лимфоцитите в кръвта измерва циркулиращите клетки и не дава никаква информация за тумора. А висок брой лимфоцити в кръвта има напълно различни причини, като повечето от тях са инфекции.

Означава ли наличието на TIL в резултата ми, че мога да получа TIL терапия?

Не. Допустимостта за лифилевцел зависи от вида на рака, стадия, вече проведените лечения и дали подходяща туморна тъкан може да бъде хирургично набавена в момента. Тя не се определя от описанието на TIL в предишен резултат.

TIL терапията същото ли е като CAR T-клетъчната терапия?

Не. И двата метода отглеждат собствените ви Т-клетки в лаборатория и ги вливат обратно, но CAR Т-клетките са генетично модифицирани, за да носят нов рецептор, докато TIL-ите са немодифицирани клетки, подбрани именно защото вече са разпознали тумора ви. CAR T терапиите са одобрени главно при кръвни ракови заболявания; TIL терапията е одобрена при напреднал меланом.

Защо TIL не са споменати в патологичния ми доклад?

Най-вероятно защото не се включват рутинно в доклада при вашия вид рак. Отчитането на TIL е стандартно при меланом и все по-разпространено при рак на гърдата, а при почти всички останали видове рак е непоследователно. Липсата им в доклада обикновено означава, че оценката не е правена, а не че е установена находка.

Основни неща, които трябва да запомните

• Туморно-инфилтриращите лимфоцити са имунни клетки, открити вътре в туморната тъкан, преброени от патолог, а не чрез кръвен тест.
• Едно и също съкращение обхваща описателна патологична находка и произведена клетъчна терапия, които на практика нямат връзка помежду си.
• Докладите за меланом използват категориите „оживени", „неоживени" и „липсващи"; докладите за рак на гърдата посочват процент на стромалните TIL; при повечето други видове рак TIL-ите не се отчитат рутинно.
• По-голям брой TIL-и обикновено означава по-добра прогноза, но ефектът е скромен в сравнение с напредналостта на стадия, дълбочината на тумора и рецепторния статус.
• Резултатите от TIL все още не се използват за избор на лечение, основно защото оценяването не е достатъчно възпроизводимо и нито едно проучване не е показало, че действието въз основа на резултата подобрява изходите.
• Лифилюцел, одобрен през 2024 г. за напреднал меланом, постига отговор при приблизително трима от десет пациенти, като тези отговори са склонни да бъдат трайни.
• Компютърното оценяване и по-широките клинични изпитвания са двете области, които се развиват най-бързо, и двете имат за цел да направят TIL-ите клинично приложими.

Източници

• Американска агенция по храните и лекарствата: FDA одобрява първата клетъчна терапия за лечение на пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом
• Национален институт по рака: Терапия с трансфер на Т-клетки
• Национален институт по рака: Патологични доклади
• Национален институт по рака: Какво е ракът
• Американско дружество по онкология: Терапия с туморно-инфилтриращи лимфоцити и нейните странични ефекти
• Cleveland Clinic: Какво е терапията с туморно-инфилтриращи лимфоцити (TIL)
• AIM at Melanoma Foundation: За патологичните доклади
• npj Breast Cancer: Историята на TIL при рак на гърдата — доклад от Международната работна група по имуноонкологични биомаркери
• PubMed, Medina et al., Journal of Clinical Oncology 2025, петгодишен анализ на проучването C-144-01 с lifileucel: DOI
• PubMed, Morrison et al., American Journal of Surgery 2025, TIL при първичен меланом при 4 957 пациенти: DOI
• PubMed, Straker et al., Annals of Surgical Oncology 2022, прогностично значение на първичните TIL: DOI
• PubMed, Nature Communications 2026, изчислителни TIL и предизвикателството TIGER: DOI
• PubMed, The Lancet Oncology 2026, ръчно, цифрово и AI оценяване на TIL в проучването APHINITY: DOI
• PubMed, EBioMedicine 2023, оценяване на TIL чрез дълбоко обучение при меланом: DOI
• PubMed, Navarro Rodrigo et al., Trends in Cancer 2025, имунни корелати на ефикасността на TIL терапията: DOI
• PubMed, Li et al., Cancer 2026, исторически контекст и клинични приложения на TIL терапията: DOI
• PubMed, Woodford et al., British Journal of Cancer 2026, TIL терапия при меланом и национално въвеждане: DOI
• PubMed, Shoushtari and Powell, Transplantation and Cellular Therapy 2025, TIL терапия при меланом и други солидни тумори: DOI
• PubMed, Amaria et al., Cytotherapy 2024, иновации в клетъчната терапия с TIL: DOI
• ClinicalTrials.gov: TILVANCE-301, лифилюцел с пембролизумаб при напреднал меланом (NCT05727904)
• ClinicalTrials.gov: Автоложни TIL при метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NCT04614103)
• ClinicalTrials.gov: Лифилюцел при предварително лекуван напреднал рак на ендометриума (NCT06481592)
• ClinicalTrials.gov: KSQ-004EX, генетично редактирани TIL при напреднали солидни тумори (NCT06598371)

Патологичният доклад рядко се обяснява сам по себе си, а ред за туморно-инфилтриращи лимфоцити се намира сред десетина други находки, които имат смисъл само разгледани заедно. Разберете резултатите от изследванията си с AI DiagMe, която чете твоя резултат ред по ред и обяснява всяка стойност на разбираем език, с интерпретация, проверена от комисия от лекари.