Linfócitos Infiltrantes de Tumor (TILs): O Que Significam no Cancro

Se a expressão linfócitos infiltrantes de tumor apareceu num relatório anatomopatológico, numa página de ensaio clínico ou numa conversa sobre imunoterapia, pode ter encontrado duas ideias muito diferentes com o mesmo nome. Num relatório de biópsia, os TILs são uma descrição: o anatomopatologista está a indicar que foram encontradas células imunitárias dentro ou à volta do tumor. Numa consulta de oncologia, a terapia com TILs é um tratamento produzido a partir dessas mesmas células. Uma é uma observação sem qualquer ação associada. A outra é um procedimento hospitalar com várias semanas de duração, disponível para um tipo de cancro e em estudo para vários outros.

Este guia separa as duas ideias, explica o que as palavras num relatório significam na prática e apresenta o que as evidências atualmente suportam — e o que ainda não suportam.

O que são os linfócitos infiltrantes de tumor

Os linfócitos são glóbulos brancos que realizam a defesa imunitária dirigida. A maioria dos linfócitos contados numa análise ao sangue circula na corrente sanguínea — é isso que o nosso guia sobre linfócitos e os seus valores de referência descreve. Os linfócitos infiltrantes de tumor são diferentes: são linfócitos que saíram da corrente sanguínea e migraram para o tecido do próprio tumor. O anatomopatologista identifica-os como pequenas células escuras dispersas entre as células cancerosas, ou encostadas a elas, numa lâmina corada.

A sua presença significa que o sistema imunitário reconheceu algo anormal e enviou células para investigar. O Instituto Nacional do Cancro descreve o microambiente tumoral como uma mistura de células cancerosas, células imunitárias, fibroblastos e vasos sanguíneos, e refere que as células cancerosas podem alterar esse ambiente de formas que influenciam o crescimento do tumor. Os TILs são a componente imunitária desse quadro, captada numa única fotografia no momento em que o tecido foi removido.

Os TILs também não são uma forma de distinguir uma lesão benigna de uma maligna. Os linfócitos acumulam-se igualmente à volta de lesões benignas, e a distinção entre as duas assenta na invasão — como explica o nosso guia sobre tumores benignos e malignos .

Duas ressalvas são importantes desde o início. Primeiro, a presença de TILs não significa que o sistema imunitário está a ganhar. Os linfócitos podem estar presentes mas esgotados, bloqueados por sinais inibitórios ou em número insuficiente. Segundo, os TILs são contados no tecido, não no sangue. Uma contagem de linfócitos normal, elevada ou baixa num hemograma completo não diz nada sobre quantos linfócitos existem dentro de um tumor, e o inverso é igualmente verdade.

Duas coisas diferentes são chamadas TILs

Esta é a distinção que causa a maior parte da confusão, e vale a pena enunciá-la claramente antes de qualquer outra coisa.

Um relatório que refere a presença de TILs não significa que seja candidato à terapia com TILs, e a elegibilidade para essa terapia não é determinada pela linha de TILs num relatório antigo. Os dois partilham um nome e uma biologia, nada mais.

Como os TILs aparecem num relatório anatomopatológico

A forma como os TILs são registados depende inteiramente do tipo de cancro, porque diferentes especialidades adoptaram sistemas de classificação distintos. As orientações do National Cancer Institute sobre como ler um relatório anatomopatológico merecem ser consultadas: o relatório é escrito para o médico assistente, e os resultados aparecem frequentemente no portal do doente no mesmo momento em que o médico os recebe, antes de qualquer explicação. As biópsias não cancerosas utilizam um vocabulário diferente, que explicamos no nosso guia sobre o que significa um relatório de dermatite espongiótica.

Melanoma: intenso, não intenso ou ausente

Os relatórios de melanoma utilizam categorias descritivas em vez de números. A AIM at Melanoma Foundation descreve a terminologia utilizada: intenso significa muitos linfócitos, não intenso significa alguns, escasso significa poucos, e ausente significa que não foram identificados. O resultado não intenso é de longe o mais comum, o que é a primeira coisa a saber se essa palavra apareceu no seu próprio relatório.

Os TILs surgem a par de vários outros parâmetros num relatório de melanoma, incluindo a profundidade de Breslow, a ulceração, a taxa mitótica e a regressão. Nenhum deles é interpretado isoladamente, e o nosso guia sobre sintomas, diagnóstico e tratamento do melanoma explica como os restantes campos se articulam entre si. Se ainda está na fase de perceber se uma lesão precisa de ser avaliada, comparamos também uma queratose seborreica e um melanoma.

Cancro da mama: TILs estromais em percentagem

A anatomia patológica da mama seguiu um caminho diferente e apresenta um valor numérico. Os TILs estromais são expressos como a percentagem do tecido de suporte entre as células cancerígenas que é ocupada por linfócitos, avaliada numa lâmina corada de forma padronizada. Um resultado pode indicar 5 por cento, 40 por cento ou 70 por cento.

A percentagem tem maior relevância no cancro da mama triplo-negativo e HER2-positivo, onde a componente imunitária é geralmente mais ativa. De acordo com um relatório do International Immuno-Oncology Biomarker Working Group publicado no npj Breast Cancer, cada aumento de 10 por cento nos TILs estromais na doença triplo-negativa corresponde a uma melhoria significativa na sobrevivência livre de doença invasiva, e as mulheres com tumores triplo-negativos em estadio I e TILs estromais de pelo menos 30 por cento apresentaram uma sobrevivência global a cinco anos de cerca de 98 por cento sem quimioterapia. A nossa visão geral sobre diagnóstico e tratamento do cancro da mama aborda o lugar deste parâmetro entre os outros marcadores do relatório.

Outros cancros

Fora do melanoma e do cancro da mama, o registo dos TILs não é uniforme. O cancro colorretal tem a sua própria medida imunitária validada, o Immunoscore, construído a partir da densidade de linfócitos T específicos no centro e na margem do tumor, e não de uma estimativa geral de linfócitos; o nosso guia sobre rastreio e tratamento do cancro colorretal aborda os exames utilizados nesse contexto. No cancro da bexiga, do pulmão, da cabeça e pescoço e do cancro do rim, os TILs foram estudados e repetidamente identificados como tendo valor prognóstico, mas a maioria dos laboratórios não os regista de forma sistemática. Se não encontrar TILs no seu relatório, a explicação habitual é que não foram avaliados, e não que não foram encontrados.

O que um resultado de TILs prevê e o que não prevê

Na maioria dos cancros estudados, um maior número de TILs está associado a melhores resultados. A dimensão desse efeito, e a sua consistência, varia consideravelmente.

O maior conjunto de dados recente sobre melanoma provém do Sentinel Lymph Node Working Group, que analisou 4.957 doentes tratados entre 1993 e 2024. De acordo com o PubMed, os TILs estavam presentes em 80,2 por cento dos casos e eram fatores prognósticos para a sobrevivência específica do melanoma, a sobrevivência global e a sobrevivência sem recorrência, sendo os TILs intensos mais fortemente associados a cada um destes resultados do que os TILs não intensos (DOI). A associação manteve-se mesmo entre os doentes com gânglio sentinela positivo.

Um estudo mais pequeno, realizado numa única instituição com 1.017 doentes tratados entre 2006 e 2019, apresenta uma leitura mais cautelosa. Os doentes com TILs intensos tiveram uma vantagem em termos de sobrevivência sem recorrência e uma taxa de sobrevivência sem recorrência aos cinco anos de 84 por cento, em comparação com 71,8 por cento para TILs não intensos e 68,4 por cento para TILs ausentes; contudo, não foi encontrada qualquer associação com a sobrevivência específica da doença, nem surgiu qualquer relação entre o estado dos TILs e a eficácia do tratamento com inibidores de checkpoint imunitário administrado posteriormente (DOI). Os autores descrevem o significado prognóstico dos TILs na era moderna do tratamento como complexo, o que constitui um resumo justo das evidências no seu conjunto.

Há dois limites que vale a pena ter em mente. Uma pontuação de TILs descreve um grupo, não uma pessoa: altera as probabilidades sem prever qualquer resultado individual. Além disso, os TILs são menos determinantes do que os parâmetros em que assentam a maioria das decisões terapêuticas. No melanoma, a profundidade e a ulceração têm muito mais peso; no cancro da mama, é o estado dos recetores que prevalece. Os TILs refinam um quadro que outros achados já delinearam, de forma semelhante à do análise ao sangue LDH que acrescenta contexto na doença avançada sem por si só determinar qualquer decisão.

Por que razão os TILs raramente alteram o tratamento ainda

Um marcador que prevê o prognóstico não é automaticamente um marcador que orienta o tratamento. O fosso entre os dois é o problema central dos TILs, e tem três componentes.

O primeiro é a reprodutibilidade. Dois patologistas que analisam a mesma lâmina nem sempre atribuem a mesma pontuação. O International Immuno-Oncology Biomarker Working Group foi explícito ao afirmar que não existe nenhum padrão de referência universalmente aceite para o que conta como um TIL numa lâmina corada de forma convencional, e que esta lacuna analítica — e não qualquer dúvida sobre a biologia — é o que tem travado a adoção clínica.

O segundo é que a maior parte das evidências é retrospetiva. Os estudos analisaram tecido armazenado e correlacionaram as pontuações de TILs com o que aconteceu, em vez de atribuírem prospetivamente o tratamento com base na pontuação. Os comités de orientações clínicas tratam estes dois tipos de evidências de forma muito diferente.

O terceiro é que ninguém demonstrou ainda utilidade clínica, ou seja, prova de que agir com base numa pontuação de TIL conduz a melhores resultados do que ignorá-la. Essa questão está agora a ser testada diretamente em ensaios de desescalada, nos quais doentes com tumores com TIL elevado recebem menos quimioterapia. Até que esses resultados cheguem, uma pontuação elevada de TIL é uma informação tranquilizadora, e não um motivo para alterar um plano.

Terapia com TIL: transformar a descoberta num tratamento

A observação de que os linfócitos presentes no interior de um tumor conseguem reconhecê-lo levou a uma pergunta óbvia: se essas células já estão a fazer o trabalho certo mas estão a perder, o que acontece se as retirarmos, multiplicarmos por milhares de milhões e as devolvermos?

Em fevereiro de 2024, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o lifileucel, comercializado como Amtagvi, para adultos com melanoma irressecável ou metastático que progrediu após um anticorpo bloqueador de PD-1 e, no caso de tumores com a mutação BRAF V600, após um inibidor de BRAF. Foi a primeira terapia com células T derivadas de tumor aprovada para um tumor sólido. A Health Canada aprovou-o entretanto, e as decisões no Reino Unido e na Europa ainda estavam pendentes no início de 2026.

Como o tratamento é preparado e administrado

O processo aproxima-se mais de um transplante do que de um ciclo de medicação, e tanto a American Cancer Society como a Cleveland Clinic descrevem a mesma sequência.

Todo o percurso, desde a cirurgia até à alta, demora aproximadamente dez semanas. A terapia com TIL é frequentemente confundida com a terapia com células CAR-T, e o National Cancer Institute traça a distinção de forma clara: as células CAR-T são geneticamente modificadas em laboratório para produzir um novo recetor, enquanto os TIL são selecionados e não modificados. São as suas próprias células sem alterações, escolhidas porque já reconheciam o tumor.

Como são os resultados

Uma análise de cinco anos do estudo fundamental C-144-01 foi publicada no Journal of Clinical Oncology em 2025. De acordo com o PubMed, a taxa de resposta objetiva foi de 31,4 por cento, com 5,9 por cento de respostas completas, e 79,3 por cento dos doentes apresentaram alguma redução da carga tumoral. A duração mediana da resposta foi de 36,5 meses, a sobrevivência global mediana de 13,9 meses, e a sobrevivência global aos cinco anos de 19,7 por cento (DOI). Dezasseis doentes aprofundaram a sua resposta ao longo do tempo, quatro passando de uma resposta parcial para uma resposta completa mais de um ano após a infusão.

Estes números descrevem um grupo com tratamentos prévios intensivos cujas outras opções se tinham esgotado, e descrevem uma divisão em vez de uma média. A maioria dos doentes não responde. Entre os que respondem, a resposta tende a ser duradoura, o que é invulgar no melanoma avançado e é a razão pela qual esta abordagem é relevante. Os doentes que responderam no ensaio apresentavam menor carga tumoral e menos metástases hepáticas ou cerebrais do que a população do estudo no seu conjunto.

Efeitos secundários

A toxicidade provém principalmente da quimioterapia e da interleucina-2, e não dos próprios linfócitos. O rótulo da FDA inclui um aviso em caixa que abrange contagens sanguíneas gravemente baixas e prolongadas, infeção grave, perturbação cardíaca e agravamento da função respiratória ou renal, incluindo complicações fatais relacionadas com o tratamento. Os efeitos comuns indicados pela Cleveland Clinic incluem febre e arrepios, fadiga, diarreia, náuseas, pressão arterial baixa, batimento cardíaco irregular e erupção cutânea. A síndrome de fuga capilar, em que o fluido escapa dos pequenos vasos sanguíneos, é pouco frequente mas grave.

Na análise de cinco anos, os eventos adversos foram consistentes com o que se sabe que a linfodepleção e a interleucina-2 causam, diminuíram rapidamente nas duas semanas seguintes à infusão, e a maioria das contagens sanguíneas gravemente baixas tinha melhorado até ao dia 30. Como as contagens sanguíneas descem muito durante este período, a contagem de glóbulos brancos é monitorizada de perto ao longo de todo o processo, e uma contagem baixa de linfócitos é uma parte esperada e deliberada do tratamento, e não uma complicação.

Últimos avanços científicos

A investigação dos últimos três anos avançou em duas frentes em simultâneo: tornar a pontuação anatomopatológica suficientemente fiável para se poder agir com base nela, e fazer com que a terapia funcione para mais pessoas.

No que diz respeito à medição, os computadores estão a reduzir a lacuna de reprodutibilidade. O desafio TIGER, uma competição internacional para desenvolver modelos computacionais de TIL em código aberto, foi analisado em 3.708 cancros da mama HER2-positivos e triplo-negativos provenientes da prática clínica de rotina e de ensaios de fase 3. De acordo com o PubMed, as pontuações computacionais concordaram fortemente com as dos patologistas, tiveram melhor desempenho do que os TIL avaliados visualmente na previsão da resposta ao tratamento pré-cirúrgico na doença HER2-positiva, e acrescentaram informação prognóstica para além das variáveis clínicas na doença triplo-negativa (DOI). Uma análise secundária do ensaio de fase 3 APHINITY, abrangendo 4.262 amostras avaliadas manualmente, digitalmente e por inteligência artificial, publicada em The Lancet Oncology em 2026, testou a mesma questão no contexto do bloqueio duplo do HER2 (DOI).

No melanoma, uma abordagem de aprendizagem profunda produziu uma pontuação eletrónica de TIL com valor prognóstico em 321 melanomas primários, utilizando um limiar de 16,6 por cento, que se manteve significativa após ajuste para a espessura do tumor e ulceração (DOI). A mesma pontuação demonstrou valor preditivo para o tratamento com inibidores do ponto de controlo PD-1 em metástases, que é precisamente a propriedade de que as categorias descritivas «brisk» e «non-brisk» carecem.

No que respeita à terapêutica, o trabalho passou de provar o conceito para o alargar. Uma revisão de 2025 na revista Trends in Cancer examinou quais as características imunológicas que preveem quem beneficia, concluindo que a imunogenicidade do tumor, o estado funcional dos próprios linfócitos e o microambiente circundante contribuem todos para o resultado, e que a caracterização unicelular está a começar a permitir uma seleção de doentes mais precisa (DOI). Revisões nas revistas Cancer e Cytotherapy descrevem produtos de TIL modificados geneticamente e novos protocolos de expansão destinados a superar a resistência e a reduzir o tempo de fabrico (DOI, DOI).

O panorama dos ensaios clínicos reflete esse alargamento. O ClinicalTrials.gov lista o TILVANCE-301 (NCT05727904), um estudo de fase 3 com 670 participantes que testa o lifileucel com pembrolizumab versus pembrolizumab em monoterapia como primeiro tratamento para o melanoma avançado, o que posicionaria a terapêutica muito mais cedo na sequência terapêutica. Um estudo de fase 2 está a testar TIL no cancro do pulmão de células não pequenas metastático (NCT04614103), uma área abordada no nosso guia sobre diagnóstico e tratamento do cancro do pulmão, e outro em cancro do endométrio avançado previamente tratado (NCT06481592). Um estudo de fase 1/2 está a testar TIL com dois genes desativados para os tornar mais resistentes ao microambiente tumoral (NCT06598371).

A entrega continua a ser o obstáculo prático. Uma perspetiva de 2026 no British Journal of Cancer definiu o que a adoção a nível nacional exige: colheita cirúrgica, logística de produção, capacidade de linfodepleção, experiência com interleucina-2 e infraestrutura especializada, tudo coordenado, com os custos a exigir uma avaliação económica de saúde cuidadosa (DOI). Uma revisão paralela traçou o mesmo percurso desde os primeiros estudos em melanoma humano até aos dias de hoje (DOI). Aprovação e disponibilidade não são a mesma coisa.

Perguntas que vale a pena colocar ao seu médico

Se os TILs aparecerem no seu relatório, ou se a terapia com TILs tiver sido mencionada, estas são geralmente as perguntas mais úteis.

• Os TILs foram avaliados na minha amostra e, se não, é porque não são reportados para este tipo de cancro?
• O meu resultado de TILs altera alguma coisa no meu plano de tratamento, ou é apenas informação de contexto?
• Que peso tem este resultado em comparação com os outros achados do meu relatório?
• Se a minha pontuação de TILs for elevada, sou elegível para algum ensaio clínico que a utilize para reduzir a intensidade do tratamento?
• Se a terapia com TILs foi mencionada, qual seria o centro a realizá-la e qual seria o calendário previsto?
• Existe tecido tumoral suficiente disponível e qual é o plano caso o processo de produção não seja bem-sucedido?

Perguntas frequentes

Os linfócitos infiltrantes de tumor são um bom sinal?

Em geral, sim, no sentido em que um maior número de TILs está associado a melhores resultados na maioria dos cancros estudados. TILs intensos no melanoma estão associados a uma melhor sobrevivência sem recidiva do que TILs não intensos ou ausentes. A ressalva é que esta é uma associação ao nível do grupo que altera as probabilidades, e não uma previsão para cada pessoa em particular, e tem um peso inferior ao da espessura do tumor, ulceração e estadio.

O que significa "não intenso" no meu relatório de melanoma?

"Não intenso" significa que o patologista observou linfócitos em focos dispersos dentro do tumor, em vez de distribuídos por toda a sua extensão. É o achado mais comum, de longe, entre os melanomas que apresentam TILs. É um resultado melhor do que ausente e menos favorável do que intenso, e por si só não altera o tratamento cirúrgico nem o tratamento farmacológico.

Uma análise ao sangue consegue medir os meus linfócitos infiltrantes de tumor?

Não. Os TILs são contados em tecido tumoral ao microscópio e requerem uma biópsia ou peça cirúrgica. Uma contagem de linfócitos no sangue mede células em circulação e não fornece qualquer informação sobre o tumor. Uma contagem elevada de linfócitos no sangue tem causas completamente distintas, sendo a maioria delas infeções.

Ter TILs no meu relatório significa que posso fazer terapia com TILs?

Não. A elegibilidade para lifileucel depende do tipo de cancro, do estadio, dos tratamentos já realizados e de se é possível obter cirurgicamente tecido tumoral adequado. Não é determinada pela descrição de TILs num relatório anterior.

A terapia com TILs é o mesmo que a terapia com células CAR T?

Não. Ambas cultivam as suas próprias células T em laboratório e reinfundem-nas, mas as células CAR T são geneticamente modificadas para transportar um novo recetor, ao passo que os TILs são células não modificadas, selecionadas por já reconhecerem o tumor. As terapias com CAR T estão aprovadas principalmente para cancros do sangue; a terapia com TILs está aprovada para o melanoma avançado.

Por que razão os TILs não foram mencionados no meu relatório de anatomia patológica?

Muito provavelmente porque não são avaliados de forma rotineira para o seu tipo de cancro. O registo de TILs é padrão no melanoma e cada vez mais comum no cancro da mama, sendo inconsistente em quase todos os outros casos. A sua ausência no relatório indica geralmente que não foram avaliados, e não que constituem um achado.

Pontos-chave a recordar

• Os linfócitos infiltrantes de tumor são células imunitárias encontradas no interior do tecido tumoral, contadas por um anatomopatologista, e não através de uma análise ao sangue.
• A mesma abreviatura abrange um achado descritivo de anatomia patológica e uma terapia celular produzida em laboratório, que na prática não têm qualquer relação entre si.
• Os relatórios de melanoma utilizam as categorias intenso, não intenso e ausente; os relatórios de cancro da mama utilizam uma percentagem de TILs estromais; a maioria dos outros cancros não regista TILs de forma rotineira.
• Um maior número de TILs indica geralmente um melhor prognóstico, mas o efeito é modesto quando comparado com o estadio, a profundidade e o estado dos recetores.
• As pontuações de TILs ainda não são utilizadas para orientar o tratamento, principalmente porque a sua avaliação não é suficientemente reprodutível e nenhum ensaio clínico demonstrou que agir com base nessa pontuação melhora os resultados.
• O lifileucel, aprovado em 2024 para o melanoma avançado, produz resposta em cerca de três em cada dez doentes, e essas respostas tendem a ser duradouras.
• A pontuação computacional e os ensaios clínicos mais alargados são as duas áreas que avançam mais rapidamente, e ambas visam o mesmo objetivo: tornar os TILs clinicamente acionáveis.

Fontes

• Food and Drug Administration dos EUA: A FDA aprova a primeira terapia celular para tratar doentes com melanoma irressecável ou metastático
• National Cancer Institute: Terapia de transferência de células T
• National Cancer Institute: Relatórios de anatomia patológica
• National Cancer Institute: O que é o cancro
• American Cancer Society: Terapia com linfócitos infiltrantes de tumor e os seus efeitos secundários
• Cleveland Clinic: O que é a terapia com linfócitos infiltrantes de tumor (TILs)
• AIM at Melanoma Foundation: Sobre os relatórios de anatomia patológica
• npj Breast Cancer: A história dos TILs no cancro da mama, um relatório do International Immuno-Oncology Biomarker Working Group
• PubMed, Medina et al., Journal of Clinical Oncology 2025, análise de cinco anos do estudo C-144-01 com lifileucel: DOI
• PubMed, Morrison et al., American Journal of Surgery 2025, TILs no melanoma primário em 4.957 doentes: DOI
• PubMed, Straker et al., Annals of Surgical Oncology 2022, significado prognóstico dos TILs primários: DOI
• PubMed, Nature Communications 2026, TILs computacionais e o desafio TIGER: DOI
• PubMed, The Lancet Oncology 2026, pontuação manual, digital e por IA dos TILs no ensaio APHINITY: DOI
• PubMed, EBioMedicine 2023, pontuação de TILs por aprendizagem profunda no melanoma: DOI
• PubMed, Navarro Rodrigo et al., Trends in Cancer 2025, correlatos imunológicos da eficácia da terapia com TILs: DOI
• PubMed, Li et al., Cancer 2026, contexto histórico e aplicações clínicas da terapia com TILs: DOI
• PubMed, Woodford et al., British Journal of Cancer 2026, terapia com TILs no melanoma e adoção a nível nacional: DOI
• PubMed, Shoushtari and Powell, Transplantation and Cellular Therapy 2025, terapia com TILs para melanoma e outros tumores sólidos: DOI
• PubMed, Amaria et al., Cytotherapy 2024, inovação na terapia celular com TILs: DOI
• ClinicalTrials.gov: TILVANCE-301, lifileucel com pembrolizumab no melanoma avançado (NCT05727904)
• ClinicalTrials.gov: TILs autólogos no cancro do pulmão de células não pequenas metastático (NCT04614103)
• ClinicalTrials.gov: Lifileucel no cancro do endométrio avançado previamente tratado (NCT06481592)
• ClinicalTrials.gov: KSQ-004EX, TILs com edição génica em tumores sólidos avançados (NCT06598371)

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