Linfócitos Infiltrantes de Tumor (TILs): O Que Significam no Câncer

Se a expressão linfócitos infiltrantes de tumor apareceu em um laudo anatomopatológico, em uma página de ensaio clínico ou em uma conversa sobre imunoterapia, você pode ter se deparado com duas ideias bem diferentes usando o mesmo nome. Em um laudo de biópsia, os TILs são uma descrição: o patologista está informando que células imunes foram encontradas dentro ou ao redor do tumor. Em uma clínica de oncologia, a terapia com TIL é um tratamento produzido a partir dessas mesmas células. Um é uma observação sem nenhuma ação associada. O outro é um procedimento hospitalar de várias semanas, disponível para um tipo de câncer e estudado em vários outros.

Este guia separa os dois conceitos, explica o que as palavras de um laudo realmente significam e esclarece o que as evidências apoiam ou não atualmente.

O que são os linfócitos infiltrantes de tumor

Os linfócitos são glóbulos brancos que realizam a defesa imunológica direcionada. A maioria dos linfócitos contados em um exame de sangue está circulando pela corrente sanguínea, que é o que nosso guia sobre linfócitos e seus valores de referência descreve. Os linfócitos infiltrantes de tumor são diferentes: são linfócitos que saíram da corrente sanguínea e migraram para o tecido do próprio tumor. O patologista os identifica como pequenas células escuras espalhadas entre as células cancerosas ou pressionadas contra elas em uma lâmina corada.

A presença deles indica que o sistema imunológico reconheceu algo anormal e enviou células para investigar. O Instituto Nacional do Câncer descreve o microambiente tumoral como uma mistura de células cancerosas, células imunológicas, fibroblastos e vasos sanguíneos, e observa que as células cancerosas podem alterar esse ambiente de formas que afetam o crescimento do tumor. Os TILs representam a metade imunológica desse quadro, capturada em um único instantâneo no momento em que o tecido foi removido.

Os TILs também não são uma forma de distinguir um crescimento benigno de um maligno. Os linfócitos se acumulam ao redor de lesões benignas também, e a distinção entre os dois se baseia na invasão, como explica nosso guia sobre tumores benignos e malignos explica mais.

Duas ressalvas são importantes desde o início. Primeiro, encontrar TILs não significa que o sistema imunológico está vencendo. Os linfócitos podem estar presentes, mas esgotados, bloqueados por sinais inibitórios ou em número insuficiente. Segundo, os TILs são contados no tecido, não no sangue. Uma contagem de linfócitos normal, alta ou baixa em um hemograma completo não diz nada sobre a quantidade de linfócitos dentro de um tumor, e o inverso também é verdadeiro.

Duas coisas diferentes são chamadas de TILs

Essa é a distinção que causa a maior parte da confusão, e vale a pena deixá-la clara antes de qualquer outra coisa.

Um laudo que indica a presença de TILs não significa que você é candidato à terapia com TIL, e a elegibilidade para essa terapia não é determinada pela linha de TIL em um laudo antigo. Os dois compartilham um nome e uma biologia, nada mais.

Como os TILs aparecem em um laudo anatomopatológico

A forma como os TILs são registrados depende inteiramente do tipo de câncer, pois diferentes especialidades adotaram sistemas de pontuação distintos. As orientações do Instituto Nacional do Câncer sobre como ler um laudo anatomopatológico vale a pena ter em mente: o laudo é escrito para o médico responsável pelo tratamento, e os resultados muitas vezes aparecem no portal do paciente no mesmo momento em que o médico os recebe, antes que alguém os tenha explicado. Biópsias não cancerosas usam um vocabulário diferente, que explicamos em nosso guia sobre o que significa um laudo de dermatite espongiótica.

Melanoma: intenso, não intenso ou ausente

Os laudos de melanoma usam categorias descritivas em vez de números. A AIM at Melanoma Foundation define os termos utilizados: brisk significa muitos linfócitos, non-brisk significa alguns, sparse significa poucos e absent significa que nenhum foi identificado. Non-brisk é, de longe, o resultado mais comum — e isso é a primeira coisa a saber se essa palavra apareceu no seu laudo.

Os TILs aparecem ao lado de várias outras informações em um laudo de melanoma, incluindo espessura de Breslow, ulceração, taxa mitótica e regressão. Nenhum deles é analisado isoladamente, e nosso guia sobre sintomas, diagnóstico e tratamento do melanoma explica como os demais campos do laudo se relacionam entre si. Se você ainda está na fase de avaliar se uma mancha precisa ser examinada, também comparamos ceratose seborreica e melanoma.

Câncer de mama: TILs estromais como porcentagem

A patologia do câncer de mama seguiu um caminho diferente e apresenta um número. Os TILs estromais são expressos como a porcentagem do tecido de suporte entre as células cancerosas que é ocupada por linfócitos, avaliada em uma lâmina corada pelo método padrão. Um resultado pode indicar 5%, 40% ou 70%.

O percentual é mais relevante no câncer de mama triplo-negativo e HER2-positivo, onde o componente imunológico costuma ser mais ativo. De acordo com um relatório do International Immuno-Oncology Biomarker Working Group publicado no npj Breast Cancer, cada aumento de 10% nos TILs estromais no câncer triplo-negativo corresponde a uma melhora significativa na sobrevida livre de doença invasiva, e mulheres com tumores triplo-negativos em estágio I e TILs estromais de pelo menos 30% apresentaram cerca de 98% de sobrevida global em cinco anos sem quimioterapia. Nossa visão geral sobre diagnóstico e tratamento do câncer de mama mostra onde esse dado se encaixa entre os outros marcadores do laudo.

Outros tipos de câncer

Fora do melanoma e do câncer de mama, o registro dos TILs não é padronizado. O câncer colorretal tem sua própria medida imunológica validada, o Immunoscore, baseado na densidade de células T específicas no centro e na borda do tumor — e não em uma estimativa geral de linfócitos. Nosso guia sobre rastreamento e tratamento do câncer colorretal aborda os exames utilizados nesse contexto. No câncer de bexiga, pulmão, cabeça e pescoço e câncer de rim, os TILs foram estudados e repetidamente apontados como tendo valor prognóstico, mas a maioria dos laboratórios não os registra de forma rotineira. Se os TILs não aparecem no seu laudo, a explicação habitual é que eles não foram avaliados — não que nenhum tenha sido encontrado.

O que um resultado de TIL prevê — e o que ele não prevê

Na maioria dos cânceres estudados, uma maior quantidade de TILs está associada a melhores desfechos. A magnitude desse efeito, e o quanto ele se mantém de forma consistente, varia bastante.

O maior conjunto de dados recente sobre melanoma vem do Sentinel Lymph Node Working Group, que analisou 4.957 pacientes tratados entre 1993 e 2024. De acordo com o PubMed, os TILs estavam presentes em 80,2% dos casos e foram considerados fatores prognósticos para sobrevida específica por melanoma, sobrevida global e sobrevida livre de recorrência, com TILs intensos associados de forma mais expressiva a cada desfecho do que os TILs não intensos (DOI). A associação se manteve mesmo entre pacientes com linfonodo sentinela positivo.

Um estudo menor de instituição única com 1.017 pacientes tratados entre 2006 e 2019 apresenta uma leitura mais cautelosa. Pacientes com TILs intensos tiveram vantagem na sobrevida livre de recorrência e uma taxa de sobrevida livre de recorrência em cinco anos de 84%, contra 71,8% para TILs não intensos e 68,4% para TILs ausentes, mas nenhuma associação com a sobrevida específica da doença foi encontrada, e nenhuma relação surgiu entre o status dos TILs e a eficácia posterior do tratamento com inibidores de checkpoint imunológico (DOI). Os autores descrevem o significado prognóstico dos TILs na era moderna do tratamento como complexo, o que é um resumo justo das evidências como um todo.

Dois limites merecem atenção. Um escore de TIL descreve um grupo, não uma pessoa: ele altera as probabilidades sem prever nenhum desfecho individual. Além disso, os TILs têm menos peso do que os fatores que embasam a maioria das decisões de tratamento. No melanoma, a profundidade e a ulceração têm muito mais relevância; no câncer de mama, o status dos receptores é o que prevalece. Os TILs refinam um quadro que outros achados já delinearam, de forma semelhante ao que Exame de sangue de LDH acrescenta contexto na doença avançada sem definir nada por si só.

Por que os TILs raramente mudam o tratamento ainda

Um marcador que prevê o desfecho não é automaticamente um marcador que orienta o tratamento. A lacuna entre os dois é o problema central dos TILs, e ele tem três partes.

O primeiro é a reprodutibilidade. Dois patologistas que analisam a mesma lâmina nem sempre atribuem o mesmo escore. O International Immuno-Oncology Biomarker Working Group deixou claro que não existe um padrão-ouro universalmente aceito para definir o que conta como TIL em uma lâmina corada de forma convencional, e que essa lacuna analítica — e não qualquer dúvida sobre a biologia — é o que tem impedido a adoção clínica.

O segundo é que a maior parte das evidências é retrospectiva. Os estudos analisaram tecidos armazenados e correlacionaram os escores de TIL com o que ocorreu, em vez de definir o tratamento de forma prospectiva com base no escore. Os comitês de diretrizes tratam esses dois tipos de evidência de maneiras muito diferentes.

O terceiro é que ninguém ainda demonstrou utilidade clínica, ou seja, prova de que agir com base em uma pontuação de TIL leva a melhores resultados do que ignorá-la. Essa questão está sendo testada diretamente em ensaios de desescalonamento, nos quais pacientes com tumores de TIL alto recebem menos quimioterapia. Até que esses resultados cheguem, uma pontuação alta de TIL é uma informação tranquilizadora, e não um motivo para mudar o plano de tratamento.

Terapia com TIL: transformando a descoberta em tratamento

A observação de que linfócitos dentro de um tumor conseguem reconhecê-lo levou a uma pergunta óbvia: se essas células já estão fazendo o trabalho certo, mas perdendo a batalha, o que acontece se você as retirar, multiplicar bilhões delas e devolvê-las ao organismo?

Em fevereiro de 2024, a Agência de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou o lifileucel, comercializado como Amtagvi, para adultos com melanoma irressecável ou metastático que progrediu após um anticorpo bloqueador de PD-1 e, para tumores com mutação BRAF V600, após um inibidor de BRAF. Foi a primeira terapia com células T derivadas de tumor aprovada para um tumor sólido. A Health Canada aprovou o medicamento desde então, e as decisões no Reino Unido e na Europa ainda estavam pendentes no início de 2026.

Como o tratamento é preparado e administrado

O processo se assemelha mais a um transplante do que a um ciclo de medicação, e tanto a American Cancer Society quanto a Cleveland Clinic descrevem a mesma sequência.

Todo o processo, da cirurgia à alta hospitalar, leva aproximadamente dez semanas. A terapia com TIL é frequentemente confundida com a terapia com células CAR-T, e o National Cancer Institute traça uma distinção clara: as células CAR-T são geneticamente modificadas em laboratório para produzir um novo receptor, enquanto os TILs são selecionados, e não modificados. São suas próprias células sem alterações genéticas, escolhidas porque já reconheciam o tumor.

Como são os resultados

Uma análise de cinco anos do estudo pivô C-144-01 foi publicada no Journal of Clinical Oncology em 2025. De acordo com o PubMed, a taxa de resposta objetiva foi de 31,4%, com 5,9% de respostas completas, e 79,3% dos pacientes apresentaram alguma redução na carga tumoral. A duração mediana da resposta foi de 36,5 meses, a sobrevida global mediana foi de 13,9 meses e a sobrevida global em cinco anos foi de 19,7% (DOI). Dezesseis pacientes aprofundaram sua resposta ao longo do tempo, sendo que quatro converteram de resposta parcial para resposta completa mais de um ano após a infusão.

Esses números descrevem um grupo que já havia recebido muitos tratamentos anteriores e cujas outras opções tinham se esgotado, e revelam uma divisão, não uma média. A maioria dos pacientes não responde ao tratamento. Entre os que respondem, a resposta tende a ser duradoura, o que é incomum no melanoma avançado e é o motivo pelo qual essa abordagem é relevante. Os pacientes que responderam no ensaio clínico apresentavam menor carga tumoral e menos metástases no fígado ou no cérebro do que a população do estudo como um todo.

Efeitos adversos

A toxicidade vem principalmente da quimioterapia e da interleucina-2, e não dos próprios linfócitos. O rótulo aprovado pela FDA traz um aviso em destaque cobrindo contagens sanguíneas gravemente baixas e prolongadas, infecção grave, distúrbio cardíaco e piora da função respiratória ou renal, incluindo complicações fatais relacionadas ao tratamento. Os efeitos comuns listados pela Cleveland Clinic incluem febre e calafrios, fadiga, diarreia, náusea, pressão arterial baixa, batimento cardíaco irregular e erupção cutânea. A síndrome de vazamento capilar, na qual o líquido escapa dos pequenos vasos sanguíneos, é incomum, mas grave.

Na análise de cinco anos, os eventos adversos foram consistentes com o que se sabe que a linfodepleção e a interleucina-2 causam, diminuíram rapidamente nas duas semanas seguintes à infusão, e a maioria das contagens sanguíneas gravemente baixas havia melhorado até o dia 30. Como as contagens sanguíneas caem muito durante esse período, o contagem de glóbulos brancos é monitorado de perto ao longo de todo o processo, e uma contagem baixa de linfócitos é uma parte esperada e deliberada do tratamento, e não uma complicação.

Últimos avanços científicos

A pesquisa dos últimos três anos avançou em duas frentes ao mesmo tempo: tornar o escore de patologia confiável o suficiente para orientar decisões clínicas e fazer a terapia funcionar para mais pessoas.

No que diz respeito à mensuração, os computadores estão reduzindo a lacuna de reprodutibilidade. O desafio TIGER, uma competição internacional para desenvolver modelos computacionais de TIL de código aberto, foi analisado em 3.708 cânceres de mama HER2-positivos e triplo-negativos provenientes da prática clínica rotineira e de ensaios de fase 3. De acordo com o PubMed, os escores computacionais concordaram fortemente com os patologistas, tiveram desempenho superior ao dos TILs avaliados visualmente na previsão de resposta ao tratamento pré-cirúrgico no câncer HER2-positivo, e acrescentaram informações prognósticas além das variáveis clínicas no câncer triplo-negativo (DOI). Uma análise secundária do ensaio de fase 3 APHINITY, abrangendo 4.262 amostras avaliadas manualmente, digitalmente e por inteligência artificial, publicada em The Lancet Oncology em 2026, testou a mesma questão no contexto do bloqueio duplo de HER2 (DOI).

No melanoma, uma abordagem de aprendizado profundo produziu um escore eletrônico de TIL com valor prognóstico em 321 melanomas primários, utilizando um ponto de corte de 16,6%, e permaneceu significativo após ajuste para espessura do tumor e ulceração (DOI). O mesmo escore demonstrou valor preditivo para o tratamento com checkpoint PD-1 em metástases, que é exatamente a propriedade que as categorias descritivas brisk e non-brisk não possuem.

No campo terapêutico, o foco passou de comprovar o conceito para ampliá-lo. Uma revisão de 2025 na revista Trends in Cancer examinou quais características imunológicas preveem quem se beneficia, concluindo que a imunogenicidade do tumor, o estado funcional dos próprios linfócitos e o microambiente ao redor contribuem para isso, e que o perfil de célula única está começando a permitir uma seleção de pacientes mais precisa (DOI). Revisões nas revistas Cancer e Cytotherapy descrevem produtos de TIL modificados e novos protocolos de expansão com o objetivo de superar a resistência e reduzir o tempo de fabricação (DOI, DOI).

O panorama dos ensaios clínicos reflete essa expansão. O ClinicalTrials.gov lista o TILVANCE-301 (NCT05727904), um estudo de fase 3 com 670 participantes que testa lifileucel com pembrolizumabe versus pembrolizumabe isolado como primeiro tratamento para melanoma avançado, o que deslocaria a terapia para uma etapa muito mais precoce do tratamento. Um estudo de fase 2 está testando TILs no câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NCT04614103), um tema abordado em nosso guia sobre diagnóstico e tratamento do câncer de pulmão, e outro em câncer endometrial avançado previamente tratado (NCT06481592). Um estudo de fase 1/2 está testando TILs com dois genes desativados para torná-los mais resistentes ao microambiente tumoral (NCT06598371).

A entrega continua sendo a limitação prática. Uma perspectiva de 2026 no British Journal of Cancer delineou o que a adoção nacional exige: coleta cirúrgica, logística de fabricação, capacidade de linfodepleção, experiência com interleucina-2 e infraestrutura especializada, tudo coordenado, com o custo exigindo uma avaliação econômica cuidadosa em saúde (DOI). Uma revisão paralela traçou o mesmo percurso desde os primeiros estudos humanos com melanoma até os dias atuais (DOI). Aprovação e disponibilidade não são a mesma coisa.

Perguntas que vale a pena fazer ao seu médico

Se TILs aparecerem no seu laudo, ou se a terapia com TIL tiver sido mencionada, estas costumam ser as perguntas mais úteis.

• Os TILs foram avaliados na minha amostra? Se não, é porque não são relatados para esse tipo de câncer?
• O meu resultado de TIL muda algo no meu plano de tratamento, ou é apenas uma informação de contexto?
• Qual é o peso desse dado em comparação com os outros achados do meu laudo?
• Se minha pontuação de TIL for alta, sou elegível para algum estudo clínico que a utilize para reduzir a intensidade do tratamento?
• Se a terapia com TIL foi levantada, qual centro a ofereceria e como seria o cronograma?
• Há tecido tumoral suficiente disponível, e qual é o plano caso a fabricação não seja bem-sucedida?

Perguntas frequentes

Linfócitos infiltrantes de tumor são um bom sinal?

Em geral, sim, no sentido de que mais TILs estão associados a melhores desfechos na maioria dos cânceres estudados. TILs intensos no melanoma estão associados a uma melhor sobrevida livre de recorrência do que TILs não intensos ou ausentes. A ressalva é que essa é uma associação em nível de grupo que altera as probabilidades, e não uma previsão para uma pessoa específica, e seu peso é bem menor do que a espessura do tumor, a ulceração e o estadiamento.

O que significa "não intenso" no meu laudo de melanoma?

Não intenso significa que o patologista observou linfócitos em focos dentro do tumor, e não distribuídos por toda a sua extensão. É o achado mais comum entre os melanomas que apresentam TILs. É um resultado melhor do que ausente e menos favorável do que intenso, e por si só não altera o tratamento cirúrgico ou medicamentoso.

Um exame de sangue pode medir meus linfócitos infiltrantes de tumor?

Não. Os TILs são contados no tecido tumoral ao microscópio e exigem uma biópsia ou peça cirúrgica. Um hemograma com contagem de linfócitos mede células circulantes e não fornece nenhuma informação sobre o tumor. Uma contagem elevada de linfócitos no sangue tem causas completamente diferentes, sendo a maioria delas infecções.

Ter TILs no meu laudo significa que posso receber a terapia com TIL?

Não. A elegibilidade para o lifileucel depende do tipo de câncer, do estadiamento, dos tratamentos já realizados e da possibilidade de obter tecido tumoral adequado por via cirúrgica no momento. Ela não é determinada pela descrição de TIL em um laudo anterior.

A terapia com TIL é a mesma que a terapia com células CAR T?

Não. Ambas cultivam suas próprias células T em laboratório e as reinfundem, mas as células CAR T são geneticamente modificadas para carregar um novo receptor, enquanto os TILs são células não modificadas, selecionadas por já reconhecerem o tumor. As terapias com CAR T são aprovadas principalmente para cânceres do sangue; a terapia com TIL é aprovada para melanoma avançado.

Por que os TILs não foram mencionados no meu laudo anatomopatológico?

Provavelmente porque eles não são relatados de rotina para o seu tipo de câncer. O registro de TILs é padrão no melanoma e cada vez mais comum no câncer de mama, sendo inconsistente em quase todos os outros tipos. A ausência no laudo geralmente indica falta de avaliação, não um achado negativo.

Pontos-chave a lembrar

• Os linfócitos infiltrantes de tumor são células imunológicas encontradas dentro do tecido tumoral, contadas por um patologista — não por um exame de sangue.
• A mesma sigla abrange um achado descritivo de patologia e uma terapia celular fabricada, que na prática não têm relação entre si.
• Os laudos de melanoma usam as classificações brisk, non-brisk e ausente; os laudos de câncer de mama usam um percentual de TILs estromais; na maioria dos outros cânceres, os TILs não são relatados de rotina.
• Mais TILs geralmente indicam um prognóstico melhor, mas o impacto é modesto em comparação com o estadiamento, a profundidade e o status dos receptores.
• Os escores de TIL ainda não são usados para definir o tratamento, principalmente porque a pontuação não é reprodutível o suficiente e nenhum ensaio demonstrou que agir com base nesse escore melhora os resultados.
• O lifileucel, aprovado em 2024 para melanoma avançado, produz resposta em aproximadamente três de cada dez pacientes, e essas respostas tendem a ser duradouras.
• A pontuação computacional e os ensaios clínicos mais amplos são as duas áreas que avançam mais rapidamente, e ambas têm o mesmo objetivo: tornar os TILs clinicamente acionáveis.

Fontes

• US Food and Drug Administration: FDA approves first cellular therapy to treat patients with unresectable or metastatic melanoma
• Instituto Nacional do Câncer (EUA): Terapia de transferência de células T
• Instituto Nacional do Câncer (EUA): Laudos de anatomia patológica
• Instituto Nacional do Câncer (EUA): O que é câncer
• American Cancer Society: Terapia com linfócitos infiltrantes de tumor e seus efeitos colaterais
• Cleveland Clinic: O que é a terapia com linfócitos infiltrantes de tumor (TIL)
• AIM at Melanoma Foundation: Sobre laudos de anatomia patológica
• npj Breast Cancer: A história dos TILs no câncer de mama — um relatório do Grupo de Trabalho Internacional de Biomarcadores em Imuno-Oncologia
• PubMed, Medina et al., Journal of Clinical Oncology 2025, análise de cinco anos do estudo C-144-01 com lifileucel: DOI
• PubMed, Morrison et al., American Journal of Surgery 2025, TILs em melanoma primário em 4.957 pacientes: DOI
• PubMed, Straker et al., Annals of Surgical Oncology 2022, prognostic significance of primary TILs: DOI
• PubMed, Nature Communications 2026, computational TILs and the TIGER challenge: DOI
• PubMed, The Lancet Oncology 2026, manual, digital and AI TIL scoring in the APHINITY trial: DOI
• PubMed, EBioMedicine 2023, pontuação de TILs por aprendizado profundo em melanoma: DOI
• PubMed, Navarro Rodrigo et al., Trends in Cancer 2025, immune correlates of TIL therapy efficacy: DOI
• PubMed, Li et al., Cancer 2026, contexto histórico e aplicações clínicas da terapia com TIL: DOI
• PubMed, Woodford et al., British Journal of Cancer 2026, TIL therapy in melanoma and national adoption: DOI
• PubMed, Shoushtari and Powell, Transplantation and Cellular Therapy 2025, TIL therapy for melanoma and other solid tumors: DOI
• PubMed, Amaria et al., Cytotherapy 2024, inovações na terapia celular com TIL: DOI
• ClinicalTrials.gov: TILVANCE-301, lifileucel com pembrolizumabe em melanoma avançado (NCT05727904)
• ClinicalTrials.gov: TILs autólogos em câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NCT04614103)
• ClinicalTrials.gov: Lifileucel em câncer endometrial avançado previamente tratado (NCT06481592)
• ClinicalTrials.gov: KSQ-004EX, TILs com edição gênica em tumores sólidos avançados (NCT06598371)

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