Il carcinoma midollare della tiroide è il caso anomalo tra i tumori della tiroide, e quasi tutto ciò che lo rende diverso dipende da un'unica cosa: origina da un tipo di cellula che secerne un ormone nel sangue. Questo solo fatto conferisce a questa malattia qualcosa che i ben più comuni carcinomi papillari e follicolari non hanno, ovvero un esame del sangue che svolge davvero un ruolo diagnostico. La calcitonina lo identifica, lo monitora, prevede dove si è diffuso e ne anticipa il comportamento. Questa guida spiega cos'è il carcinoma midollare della tiroide, in cosa si differenzia dai tumori tiroidei di cui la maggior parte delle persone legge, perché i marcatori di laboratorio contano così tanto in questo caso, come funziona l'ereditarietà attraverso il gene RET e come si presenta il quadro di trattamento e sopravvivenza.
Cos'è il carcinoma midollare della tiroide
La tiroide contiene due popolazioni cellulari distinte. Le cellule follicolari producono l'ormone tiroideo e danno origine ai carcinomi papillari e follicolari, che insieme rappresentano la grande maggioranza dei casi. Le cellule parafollicolari, note come cellule C, producono un ormone diverso chiamato calcitonina. Il carcinoma midollare della tiroide origina proprio da queste cellule C.
È poco comune. Le stime sulla sua quota variano da circa il 2 al 10 percento dei tumori della tiroide a seconda della casistica, con circa 1.000 nuove diagnosi all'anno negli Stati Uniti. Poiché non origina dalle cellule follicolari, non assorbe lo iodio, non produce tireoglobulina e non risponde al trattamento con iodio radioattivo che è centrale nella gestione del carcinoma tiroideo differenziato. Per un quadro più ampio degli altri tipi, consulta il nostro guida al cancro alla tiroide.
Come si differenzia dal carcinoma tiroideo papillare e follicolare
| Caratteristica | Papillare e follicolare | Midollare |
|---|---|---|
| Cellula di origine | Cellule follicolari | Cellule C parafollicolari |
| Marcatore ematico monitorato | Tireoglobulina, dopo la rimozione della ghiandola | Calcitonina e antigene carcinoembrionario (CEA) |
| Assorbe lo iodio radioattivo | Sì, il che rende possibile la terapia con iodio | NO |
| Forme ereditarie | Non comune | Fino a un quarto dei casi |
| Principale fattore scatenante | Variabile, spesso alterazioni di BRAF o RAS | RET, ereditato o acquisito |
La conseguenza pratica è che le decisioni terapeutiche, i programmi di follow-up e persino gli esami del sangue richiesti in seguito sono diversi fin dall'inizio. I consigli scritti sul cancro alla tiroide in generale spesso non si applicano a questa forma.
Sintomi
La presentazione è di solito un nodulo piuttosto che una sensazione di malessere. Un nodulo al collo è presente in circa il 75-95% delle persone al momento della diagnosi, e linfonodi ingrossati nel collo in circa il 70%, il che riflette la tendenza a coinvolgere i linfonodi prima rispetto al carcinoma papillare.
- Un nodulo duro nella parte anteriore o laterale del collo
- Linfonodi gonfi al collo che non si riducono
- Raucedine o un cambiamento persistente della voce
- Difficoltà a deglutire o, meno frequentemente, a respirare
- Diarrea o vampate di calore, che sono insolite ma possono verificarsi quando calcitonina e peptidi correlati sono molto elevati nella malattia avanzata
La funzione tiroidea è in genere normale, quindi un esame tiroideo di routine non dà alcun segnale d'allarme; il nostro guida all'esame del sangue TSH spiega cosa misura e cosa non misura quel pannello, e il nostro guida ai valori normali della tiroide illustra il quadro nel suo insieme. Poiché un nodulo è di solito il punto di partenza, leggi il nostro guida agli esami del sangue per i noduli tiroidei per capire cosa comporta quella prima valutazione.
Forme sporadiche ed ereditarie
Circa tre quarti dei casi sono sporadici, ovvero si manifestano in una persona senza storia familiare. Il restante quarto è ereditario, causato da una variante germinale del gene RET trasmessa nelle famiglie. RET fornisce le istruzioni per una proteina coinvolta nella segnalazione cellulare, e alcune varianti la fanno segnalare in modo continuo, spingendo le cellule a dividersi quando non dovrebbero.
Le forme ereditarie rientrano in schemi ben riconosciuti. Nella neoplasia endocrina multipla di tipo 2A, il carcinoma midollare della tiroide si associa a un rischio di feocromocitoma, un tumore della ghiandola surrenale, e di iperparatiroidismo. Nel tipo 2B, la malattia tende a comparire più precocemente ed è accompagnata da altre caratteristiche fisiche. Il carcinoma midollare familiare della tiroide descrive le famiglie in cui questo tumore è l'unica manifestazione.
Poiché la MEN2A coinvolge le ghiandole paratiroidi, il calcio viene monitorato in queste famiglie; consulta il nostro guida all'esame del calcio nel sangue e, per l'ormone che lo regola, la nostra guida all'esame del PTH.
Perché i test genetici cambiano le cose
A chiunque riceva una diagnosi di carcinoma midollare della tiroide viene generalmente proposto il test RET, perché un risultato positivo ha conseguenze che vanno ben oltre la persona stessa. Permette di identificare i familiari che potrebbero portare la stessa variante, spinge a effettuare lo screening per le condizioni associate a carico del surrene e delle paratiroidi, e in alcune famiglie supporta la decisione di rimuovere la tiroide prima che si sviluppi un tumore. La specifica variante RET influisce anche su quando questa opzione viene presa in considerazione. È uno degli esempi più chiari in medicina di un risultato che appartiene a un'intera famiglia, non a una sola persona, ed è una conversazione da affrontare con uno specialista in genetica.
Gli esami del sangue che portano a questa diagnosi
Nella maggior parte dei tumori, i marcatori nel sangue vengono usati per il monitoraggio dopo che la diagnosi è stata posta tramite imaging e biopsia. Il carcinoma midollare della tiroide è diverso, e questa è la parte che vale la pena capire bene.
| Marcatore | Che cosa è | A cosa serve |
|---|---|---|
| Calcitonina | L'ormone prodotto dalle cellule C | Individuazione, estensione della malattia e follow-up dopo l'intervento chirurgico |
| Antigene carcinoembrionario | Una proteina rilasciata da molti tumori | Secondo marcatore; il suo andamento nel tempo ha valore prognostico |
| Tempo di raddoppio | Con quale velocità sta aumentando ciascun marcatore | Uno dei predittori del comportamento tumorale più affidabili disponibili |
La calcitonina è il marcatore che identifica la malattia, e il nostro guida all'esame del sangue per la calcitonina spiega come leggere un singolo risultato. La cautela fondamentale è che una calcitonina elevata ha un lungo elenco di possibili spiegazioni che non riguardano il cancro, tra cui malattia renale, inibitori della pompa protonica, fumo e gravidanza: un valore alto è quindi un motivo per ripetere il test, non una diagnosi.
L'antigene carcinoembrionario, comunemente abbreviato in CEA, viene misurato insieme ad essa; il nostro guida all'esame del sangue per il CEA spiega perché questo marcatore va letto come un andamento nel tempo, non come un dato isolato. Nel carcinoma midollare della tiroide questo principio è formalizzato: dopo il trattamento, la velocità con cui la calcitonina o il CEA aumentano, espressa come tempo di raddoppio, viene usata per valutare il comportamento della malattia e con quale frequenza debba essere monitorata.
Come viene posta la diagnosi
La sequenza inizia di solito con un nodulo tiroideo riscontrato durante una visita o un'ecografia. L'ecografia lo descrive nel dettaglio, e un agoaspirato preleva cellule per l'esame. La complicazione specifica di questa malattia è che la citologia standard non individua una quota significativa di carcinomi midollari, motivo per cui la misurazione della calcitonina nel liquido di lavaggio dell'ago è diventata un'aggiunta importante. La PET viene utilizzata principalmente per localizzare una malattia recidivata piuttosto che per fare la diagnosi iniziale. Quando la calcitonina si trova in un range indeterminato, in alcuni casi selezionati si ricorre a un test di stimolazione, una pratica discussa nella sezione di ricerca qui sotto.
Trattamento
La chirurgia è l'unico trattamento in grado di guarire il carcinoma midollare della tiroide, e fare le cose per bene fin dalla prima volta è più importante che nella maggior parte delle malattie tiroidee.
- La tiroidectomia totale è lo standard, poiché le cellule C sono distribuite in entrambi i lobi
- La rimozione dei linfonodi del compartimento centrale del collo è raccomandata dalla maggior parte delle linee guida, con l'estensione di eventuali ulteriori interventi linfonodali guidata dai valori preoperatori di calcitonina e dall'imaging
- La terapia sostitutiva con ormone tiroideo è necessaria per tutta la vita, a dosi sostitutive ordinarie anziché alle dosi soppressive utilizzate nel carcinoma differenziato
- Lo iodio radioattivo non ha alcun ruolo, poiché queste cellule non captano lo iodio
- Per la malattia che non può essere rimossa o che si è diffusa, il trattamento è sistemico: inibitori selettivi di RET in presenza di una variante RET, e inibitori multi-chinasici negli altri casi
- La radioterapia esterna viene utilizzata in modo selettivo, principalmente per il controllo locale
Selpercatinib, un inibitore orale della tirosin-chinasi approvato nel 2020, è il più noto degli inibitori selettivi di RET, e la sua introduzione è il principale motivo per cui le prospettive nella malattia avanzata sono cambiate negli ultimi cinque anni.
Sopravvivenza
I risultati dipendono in larga misura dal fatto che la malattia fosse localizzata al momento dell'intervento. La sopravvivenza a cinque anni riportata è di circa il 93% per gli stadi da 1 a 3 e di circa il 28% per lo stadio 4. Questi dati vanno interpretati con cautela: poiché questo tumore è raro, le stime di sopravvivenza si basano su numeri ridotti e descrivono pazienti trattati prima che gli inibitori selettivi di RET fossero ampiamente disponibili. Le prospettive individuali dipendono dallo stadio, dalla completezza della rimozione del tumore e dei linfonodi, dall'andamento della calcitonina e del CEA nel tempo, nonché dall'età e dalle condizioni generali di salute.
Farmaci GLP-1 e carcinoma midollare della tiroide
Questa domanda porta ormai molte persone ad approfondire l'argomento, quindi merita una risposta diretta. Gli agonisti del recettore GLP-1 usati per il diabete di tipo 2 e la perdita di peso riportano un avviso in riquadro relativo al carcinoma midollare della tiroide, basato su tumori delle cellule C osservati nei roditori. Quell'avviso si traduce in una controindicazione assoluta: questi farmaci non vengono utilizzati in nessuna persona con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di neoplasia endocrina multipla di tipo 2.
Se aumentino il rischio nelle persone senza quella storia è una questione separata, e le prove disponibili non supportano tale conclusione. Una revisione del 2024 pubblicata sulla rivista Thyroid ha valutato l'intero corpo di evidenze e ha rilevato che i trial randomizzati mostrano casi rari di carcinoma tiroideo senza un aumento consistente, che gli studi osservazionali con maggior rischio di bias forniscono risultati contraddittori, e che i segnali di sicurezza basati sulle segnalazioni spontanee non possono stabilire una relazione causale. Gli autori hanno anche sottolineato che un'eccessiva preoccupazione comporta a sua volta dei rischi, sotto forma di screening non necessari e sovradiagnosi. Lo screening routinario della calcitonina prima di iniziare questi farmaci non è raccomandato. Ciò che conta è comunicare al medico prescrittore qualsiasi storia personale o familiare rilevante.
Ultimi progressi scientifici
La ricerca degli ultimi tre anni si è concentrata quasi interamente sull'aspetto di laboratorio di questa malattia, il che è insolito e utile. I risultati riportati di seguito provengono dalla letteratura scientifica peer-reviewed e sono semplificati per il pubblico generale; nessuno di essi modifica ciò che una singola persona dovrebbe fare senza il parere di un medico.
Una revisione ombrello pubblicata nel 2023, che raccoglie 23 revisioni sistematiche, ha delineato chiaramente la gerarchia diagnostica. La calcitonina è il marcatore più affidabile per identificare la malattia, e la revisione non ha trovato prove che la sua stimolazione migliori la misurazione basale. Il tempo di raddoppio dell'antigene carcinoembrionario si è rivelato più affidabile della calcitonina per identificare le persone con una prognosi peggiore. L'ecografia ha dato risultati inferiori alle aspettative: poco più della metà dei carcinomi midollari è stata classificata ad alto rischio con i sistemi di punteggio standard per le immagini, e la sola citologia ha identificato correttamente poco più della metà dei casi. Per questo motivo, la misurazione della calcitonina nel liquido di lavaggio dell'ago è ora considerata necessaria e non facoltativa.
Una meta-analisi del 2026 ha quantificato con precisione quest'ultimo punto. In 13 studi che comprendevano 937 pazienti e 444 lesioni midollari, la citologia standard su ago aveva una sensibilità del 56% con una specificità del 98%, per un'area sotto la curva di 0,65. La misurazione della calcitonina nel liquido di lavaggio dell'ago ha raggiunto una sensibilità del 98% e una specificità del 97%, con un'area sotto la curva di 1,00. In parole semplici, la sola citologia permette di confermare la malattia ma non di escluderla, mentre il test di lavaggio fa entrambe le cose. Per entrambi i metodi era possibile un bias di pubblicazione, quindi i valori vanno letti come un'indicazione di tendenza forte piuttosto che come cifre esatte.
La ricerca prosegue anche su marcatori che potrebbero affiancare la calcitonina nei contesti in cui la sua misurazione risulta difficile. Una meta-analisi del 2025 su otto studi che coinvolgono 4.080 persone ha valutato la pro-gastrin-releasing peptide, riscontrando una sensibilità aggregata del 74% e una specificità del 95%, rispetto al 94% e al 91% della calcitonina. La conclusione è che si tratta di un utile marcatore complementare nei casi incerti, non di un sostituto, e che è ancora necessaria un'armonizzazione dei metodi di dosaggio.
Riguardo al test di stimolazione, una meta-analisi del 2025 su dati individuali di pazienti, che ha analizzato cinque studi e 243 pazienti, ha raggiunto una posizione più sfumata rispetto alla precedente revisione ombrello. Ha rilevato che il test di stimolazione con calcio funziona meglio negli uomini che nelle donne, proponendo soglie di circa 562 picogrammi per millilitro negli uomini, dove la sensibilità era del 79% e la specificità dell'89%, e di circa 162 nelle donne, dove la specificità scendeva al 66%. Gli autori lo hanno definito uno strumento per casi altamente selezionati con valori basali di calcitonina indeterminati, da applicare con un approccio specifico per sesso, piuttosto che come passaggio di routine.
Altri due risultati riguardano la chirurgia. Una meta-analisi del 2023 su 28 studi ha confermato che i livelli preoperatori di calcitonina e CEA sono tra i fattori che predicono la diffusione ai linfonodi laterali del collo, insieme alle dimensioni del tumore, alla multifocalità, all'invasione capsulare e all'estensione oltre la tiroide; per questo motivo quei valori ematici influenzano la pianificazione dell'estensione dell'intervento. Separatamente, una revisione sistematica del 2024 che confrontava sette serie di linee guida chirurgiche ha rilevato che variano in modo significativo, che la maggior parte raccomanda la rimozione dei linfonodi centrali del collo in tutti i pazienti, e che queste raccomandazioni si basano in gran parte su evidenze più datate e di bassa qualità. Gli autori hanno sostenuto che la tiroidectomia parziale potrebbe eventualmente diventare un'opzione ragionevole per tumori piccoli e limitati, e hanno chiesto studi prospettici.
Per la malattia avanzata, un consenso francese del 2025 sul carcinoma midollare della tiroide refrattario ha riassunto il quadro molecolare: una variante RET germinale nel 20-25% dei casi e una variante RET acquisita nel 70-80% dei casi sporadici metastatici, il che rende l'inibizione selettiva di RET così ampiamente applicabile in questo contesto. Una ricerca su ClinicalTrials.gov nel settembre 2026 restituisce 12 studi interventistici in fase di reclutamento, inclusi approcci con radioligandi e a base immunologica mirati ai tumori che non rispondono più ai farmaci esistenti.
Glossario
| Termine | Senso |
|---|---|
| Cellule C | Le cellule tiroidee parafollicolari che producono calcitonina, all'origine di questo tumore. |
| Calcitonina | L'ormone utilizzato come principale marcatore ematico per questa malattia. |
| CEA | L'antigene carcinoembrionario, il secondo marcatore monitorato nel tempo. |
| Tempo di raddoppio | Il tempo impiegato da un marcatore per raddoppiare, usato per valutare il comportamento della malattia. |
| RET | Il gene la cui alterazione è alla base della maggior parte dei carcinomi midollari della tiroide. |
| Variante germinale | Una variante genetica ereditata, presente in ogni cellula e trasmissibile ai figli. |
| Alterazione somatica | Una variante genetica acquisita solo nel tumore, non ereditata. |
| MEN2 | La neoplasia endocrina multipla di tipo 2, la sindrome ereditaria che coinvolge RET. |
| Lavaggio dell'ago per FNA | Misurazione della calcitonina nel liquido di risciacquo dell'ago bioptico. |
Domande frequenti
Qual è il marcatore tumorale del carcinoma midollare della tiroide?
La calcitonina è il marcatore principale, e l'antigene carcinoembrionario viene misurato insieme ad essa. La calcitonina è insolita tra i marcatori tumorali perché contribuisce a formulare la diagnosi, non solo al follow-up. Dopo il trattamento, entrambi vengono monitorati nel tempo, e la velocità con cui uno dei due aumenta viene usata per valutare il comportamento della malattia.
Un valore alto di calcitonina significa che ho il carcinoma midollare della tiroide?
Non da solo. Malattie renali, inibitori della pompa protonica, fumo, gravidanza e diverse altre condizioni aumentano la calcitonina, e anche le differenze tra i metodi di dosaggio contano. Un singolo valore elevato è un motivo per ripetere il test e interpretarlo insieme al quadro clinico, non una diagnosi. Valori molto alti in una persona con un nodulo tiroideo sono un'altra questione e richiedono una valutazione rapida.
Il carcinoma midollare della tiroide è ereditario?
Circa un quarto dei casi lo è. Questi sono causati da una mutazione ereditaria nel gene RET, di solito nell'ambito della neoplasia endocrina multipla di tipo 2. Il test genetico viene generalmente proposto a tutte le persone a cui viene fatta la diagnosi, perché un risultato positivo ha implicazioni per i familiari e richiede lo screening per le condizioni associate a livello surrenalico e paratiroideo.
In cosa si differenzia dal carcinoma papillare della tiroide?
Hanno origine da cellule diverse. Il carcinoma papillare origina dalle cellule follicolari, assorbe lo iodio, viene monitorato con la tireoglobulina e ha una prognosi eccellente. Il carcinoma midollare origina dalle cellule C, non assorbe lo iodio — quindi la terapia con iodio radioattivo è inutile —, viene monitorato con calcitonina e CEA, è ereditario in fino a un quarto dei casi e richiede un intervento chirurgico iniziale più esteso.
Il carcinoma midollare della tiroide può essere guarito?
Sì, quando è confinato alla tiroide e al collo e viene rimosso completamente con il primo intervento. La sopravvivenza a cinque anni riportata è di circa il 93% per gli stadi da 1 a 3. La guarigione diventa improbabile una volta che la malattia si è diffusa a siti distanti, dove il trattamento mira a tenerla sotto controllo, anche se gli inibitori selettivi del RET hanno cambiato le prospettive di questo controllo.
Ho bisogno di un test della calcitonina prima di iniziare un farmaco GLP-1?
Il dosaggio routinario della calcitonina prima di iniziare questi farmaci non è raccomandato. La cosa importante è informare il medico prescrittore di qualsiasi storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di neoplasia endocrina multipla di tipo 2, che costituisce una controindicazione all'uso di questa classe di farmaci.
Quali controlli sono necessari dopo l'intervento chirurgico?
La calcitonina e il CEA vengono misurati a intervalli regolari, insieme all'ecografia del collo, e si aggiungono ulteriori esami di imaging se i marcatori aumentano. La terapia sostitutiva con ormone tiroideo viene monitorata con esami del sangue. Nei casi in cui viene confermata una forma ereditaria, lo screening per il coinvolgimento surrenalico e paratiroideo prosegue in parallelo, e ai familiari viene offerto il test genetico.
Fonti
- Carcinoma midollare della tiroide: cos'è, sintomi e trattamento — Cleveland Clinic
- Thyroid Cancer Treatment (PDQ) Patient Version — National Cancer Institute, National Institutes of Health
- Neoplasia endocrina multipla — MedlinePlus Genetics, National Library of Medicine
- Cancer Stat Facts: Thyroid Cancer — SEER Program, National Cancer Institute
- Trimboli P. et al. Diagnostic tests for medullary thyroid carcinoma: an umbrella review — Endocrine, 2023 (indexed in PubMed)
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- Ovčariček P.P. et al. Pro-gastrin releasing peptide as a tumor marker of medullary thyroid carcinoma: a comparative bivariate meta-analysis — Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2025 (indexed in PubMed)
- Sesti F. et al. Role of the calcium stimulation test in diagnosing medullary thyroid cancer: an individual patient data meta-analysis — European Thyroid Journal, 2025 (indexed in PubMed)
- Lin X. et al. Fattori di rischio per la metastasi ai linfonodi cervicali nel carcinoma midollare della tiroide: una revisione sistematica e meta-analisi — European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 2023 (indicizzato in PubMed)
- Cohen O. et al. Gestione chirurgica iniziale del carcinoma midollare sporadico della tiroide: linee guida per una cura ottimale, una revisione sistematica — Clinical Endocrinology, 2024 (indicizzato in PubMed)
- Lasolle H. et al. Raccomandazioni di consenso della rete ENDOCAN-TUTHYREF: carcinoma midollare della tiroide refrattario — Annales d’Endocrinologie, 2025 (indicizzato in PubMed)
- Espinosa De Ycaza A.E. et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Thyroid Cancer: A Narrative Review — Thyroid, 2024 (indexed in PubMed)
- Selpercatinib compound record (CHEMBL4559134) — ChEMBL, EMBL-EBI
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