BUN y creatinina altos: qué significan tus resultados

Tabla de contenido

Reporte de laboratorio con resultados elevados de BUN y creatinina junto a un tubo de sangre usado para estudios de función renal

⚕️ Este artículo es solo informativo y no reemplaza la consulta médica. Siempre habla con tu médico para interpretar tus resultados.

Ver el BUN y la creatinina elevados en un análisis de sangre puede ser preocupante, pero esos dos valores rara vez cuentan toda la historia por sí solos. El BUN (nitrógeno ureico en sangre) y la creatinina son productos de desecho que tus riñones eliminan de la sangre, y ambos pueden subir por razones que no tienen nada que ver con daño renal: un episodio de deshidratación, una complexión muy musculosa, un medicamento nuevo, una infección estomacal o una sesión de entrenamiento intenso. Un resultado levemente elevado con una explicación clara es algo común y suele normalizarse una vez que se atiende esa causa.

En este artículo aprenderás qué mide cada estudio, por qué se piden juntos, qué factores cotidianos los elevan, por qué la masa muscular hace de la creatinina un número difícil de interpretar, en qué se diferencia un cambio repentino de uno prolongado y qué es probable que haga tu médico a continuación.

Qué miden el BUN y la creatinina

Tus riñones funcionan como un filtro continuo. La sangre pasa por millones de pequeñas unidades de filtración, las moléculas de desecho son expulsadas y la mayor parte del agua se recupera, mientras que los desechos salen en la orina. El BUN y la creatinina son dos de esas moléculas de desecho, por lo que medirlos ofrece una visión indirecta de cómo está funcionando el filtro.

De dónde viene el BUN

BUN son las siglas de nitrógeno ureico en sangre. Cuando tu cuerpo descompone proteínas, tanto de los alimentos como del recambio normal de tus propios tejidos, el hígado convierte el nitrógeno sobrante en urea. La urea viaja por la sangre hasta los riñones y sale en la orina. El estudio de BUN mide el nitrógeno que contiene esa urea.

Como el valor depende tanto de la cantidad de proteína que se está procesando como de qué tan bien la eliminan los riñones, el BUN es sensible pero no específico: puede alterarse por causas renales y no renales por igual. Nuestra página dedicada explica el estudio de nitrógeno ureico en sangre.

De dónde viene la creatinina

La creatinina es el producto de desecho que queda de la fosfocreatina, la pequeña reserva de energía dentro de las células musculares. El tejido muscular se renueva a un ritmo bastante constante cada día, por lo que una persona produce creatinina también a un ritmo bastante constante. Los riñones la filtran, y los niveles en sangre se mantienen razonablemente estables a menos que cambie la producción o disminuya la filtración.

Esa estabilidad hace de la creatinina un marcador de filtración más confiable que el BUN. También crea la trampa más importante en los estudios renales, porque la producción depende de cuánta masa muscular tienes. Nuestra página del marcador describe la análisis de creatinina en sangre.

Por qué se miden juntos el BUN y la creatinina

Los dos marcadores viajan por el riñón de manera diferente. Una vez que la urea ha sido filtrada, una parte de ella se reabsorbe de regreso a la sangre junto con el agua, y esa proporción aumenta cuando el cuerpo intenta conservar líquidos. La creatinina casi no se reabsorbe. Por eso, cuando la circulación hacia los riñones disminuye, la urea tiende a elevarse antes y en mayor medida que la creatinina, mientras que un problema dentro del tejido renal en sí tiende a mover ambas al mismo tiempo.

Leer el par juntos dice más que leer cualquiera de los dos por separado. Ambos aparecen en un panel de función renal, junto con electrolitos y una tasa de filtración estimada.

Muchos laboratorios también reportan la relación aritmética entre los dos valores. Ese número por sí solo tiene su propia lógica, usos y limitaciones, y merece más espacio que un párrafo aquí: un artículo complementario cubre el relación BUN/creatinina.

La deshidratación es la causa reversible más común

Si tu BUN y creatinina salen elevados y estuviste mal, con vómitos, fiebre, sudoración intensa o simplemente tomando muy poca agua antes de la toma de sangre, la deshidratación es lo primero que tu médico va a considerar. Con menos líquido en circulación, llega menos sangre a los riñones por minuto, la filtración se hace más lenta y los riñones retienen agua y urea. Los marcadores de desecho suben aunque el tejido renal esté completamente sano, y un estudio repetido unos días después suele verse normal.

Hay otras situaciones que elevan estos marcadores sin que haya ninguna enfermedad renal:

  • Sangrado en el estómago o el intestino, porque la sangre digerida representa una gran carga de proteínas que el hígado convierte en urea
  • Un consumo muy alto de proteínas, incluyendo suplementos proteicos tomados en grandes cantidades
  • Estados catabólicos en los que el cuerpo descompone su propio tejido más rápido de lo normal, como cirugías mayores, infecciones graves, quemaduras extensas o un tratamiento con corticosteroides
  • Insuficiencia cardíaca, que reduce el volumen de sangre que reciben los riñones incluso cuando la persona no está deshidratada
  • Un bloqueo por debajo de los riñones, por ejemplo por una próstata agrandada o un cálculo, que ejerce presión hacia las unidades de filtrado
  • Lesión muscular grave, incluyendo rabdomiólisis tras un aplastamiento o un esfuerzo físico extremo; en ese caso, los médicos también revisan la creatina fosfocinasa

Aquí hay una advertencia importante. Leer que el consumo de proteínas influye en el BUN no es razón para cambiar lo que comes. Restringir las proteínas es una decisión clínica que le corresponde a tu médico y, cuando aplique, a un dietista renal, porque reducir las proteínas sin supervisión provoca desnutrición y pérdida de masa muscular, lo cual trae sus propios daños. Este artículo no recomienda ningún cambio en la alimentación.

El problema de la masa muscular, y por qué existen la TFGe y la cistatina C

Esto es lo más importante que debes entender sobre la creatinina: el rango de referencia del laboratorio es un promedio poblacional, y tú no eres una población. Un joven fisicoculturista con mucha masa muscular produce mucha creatinina al día, por lo que el nivel en sangre puede estar por encima del rango impreso aunque los riñones estén filtrando perfectamente. Un anciano de ochenta años con muy poca masa muscular produce muy poca creatinina, por lo que el nivel puede quedar cómodamente dentro del rango aunque haya perdido una parte importante de su capacidad de filtración.

La misma lógica aplica después de una amputación, una enfermedad prolongada, enfermedad hepática avanzada o pérdida de peso significativa: la creatinina subestima el problema.

Por eso existen dos herramientas. La primera es la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), que introduce la creatinina en una ecuación ajustada por edad y sexo para calcular cuántos mililitros de sangre filtran los riñones por minuto. Es una guía más confiable que la creatinina sola, y es la que los médicos usan para clasificar la enfermedad renal. Nuestra página del marcador explica la tasa de filtración glomerular estimada.

La segunda es la cistatina C, una pequeña proteína producida por casi todas las células a una tasa independiente de la masa muscular. Cuando la creatinina y la cistatina C no coinciden, esa diferencia en sí misma es informativa, y la masa muscular suele explicar la brecha. Un artículo aparte analiza la pérdida de masa muscular y el estudio de cistatina C.

Vale la pena conocer un ajuste reciente. En 2021, un grupo de trabajo conjunto de la National Kidney Foundation y la American Society of Nephrology recomendó nuevas ecuaciones basadas en creatinina que ya no incluyen un coeficiente de raza, junto con un uso más amplio de la cistatina C. Los laboratorios en Estados Unidos las han adoptado en gran medida, por lo que una TFGe reportada hoy puede diferir ligeramente de una calculada hace algunos años con el mismo valor de creatinina.

Medicamentos que elevan la creatinina sin dañar la filtración

Algunos medicamentos hacen subir el nivel de creatinina sin que los riñones filtren peor. El trimetoprim y la cimetidina son los ejemplos clásicos: una pequeña parte de la creatinina normalmente sale de la sangre a través de una vía de transporte activo en los túbulos renales, no por filtración, y estos medicamentos bloquean esa vía. La creatinina en sangre sube, la TFGe parece bajar, y la filtración real no cambia. Algunos medicamentos para el VIH y el cáncer actúan de la misma manera.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina funcionan de manera diferente. Estos medicamentos relajan deliberadamente la presión dentro de las unidades de filtrado, por lo que un pequeño aumento en la creatinina poco después de comenzar a tomarlos o de aumentar la dosis es esperado y, con frecuencia, indica que el medicamento está haciendo su trabajo. A largo plazo, estos medicamentos protegen los riñones en lugar de dañarlos.

Otros medicamentos pueden reducir genuinamente el flujo de sangre a los riñones o dañar el tejido renal, en particular los analgésicos antiinflamatorios como el ibuprofeno y el naproxeno, los diuréticos cuando la pérdida de líquidos es excesiva, algunos antibióticos y los medios de contraste para estudios de imagen en pacientes vulnerables.

Esta sección tiene una regla absoluta: nunca dejes de tomar, reduzcas ni cambies un medicamento recetado porque leíste que afecta la creatinina. Esa decisión le corresponde a quien te lo recetó, y suspender por tu cuenta un inhibidor de la ECA, un bloqueador de los receptores de angiotensina o un diurético puede ser mucho más peligroso que el valor del laboratorio que te preocupó. Lleva el resultado y una lista completa de todo lo que tomas, incluyendo analgésicos de venta libre y suplementos, a tu próxima consulta.

Repentino o de larga data: por qué el tiempo de evolución importa más que el número

A los médicos les preocupa menos qué tan alto es un valor aislado que qué tan rápido llegó a ese nivel.

La lesión renal aguda describe un aumento que se desarrolla en horas o días. Por lo general, tiene un desencadenante identificable, como deshidratación, infección grave, pérdida de sangre, una obstrucción o un medicamento, y con frecuencia es reversible si se corrige el desencadenante a tiempo. Es más probable que los síntomas sean notorios: disminución del volumen de orina, hinchazón, náuseas y confusión.

La enfermedad renal crónica describe una filtración reducida que persiste durante al menos tres meses. Se desarrolla lentamente, la mayoría de las veces en el contexto de diabetes o presión arterial alta, y es notoriamente silenciosa: es común que las personas se sientan completamente bien hasta que se ha perdido una gran parte de la función renal. Ese silencio es la razón por la que una elevación persistente, o un valor que sube progresivamente en estudios sucesivos, merece una evaluación adecuada y no simplemente tranquilizarse.

Por eso tus resultados anteriores son tan importantes. Una creatinina que se ha mantenido en el mismo nivel moderadamente elevado durante cinco años cuenta una historia muy diferente a ese mismo número en alguien cuyo resultado era normal hace tres meses. Si tienes análisis de sangre previos, llévalos contigo.

Cuatro patrones frecuentes y lo que suelen indicar

La tabla a continuación muestra cómo los médicos suelen interpretar combinaciones frecuentes. Ilustra el razonamiento, sin reemplazar la evaluación de tus propios resultados.

Qué muestran los resultadosLo que suele indicarSiguiente paso habitual
Una lectura levemente elevada con una explicación clara, como una enfermedad con vómitos, calor intenso o un entrenamiento fuerte el día anteriorUna influencia temporal, no relacionada con los riñones, que afecta los valores, generalmente por reducción del volumen de líquidosRepite el análisis de sangre una vez que estés bien y con una hidratación normal
Creatinina por encima del rango impreso, pero la tasa de filtración estimada es normal para tu edad y sexoMasa muscular elevada, o un medicamento que bloquea el transporte de creatinina en lugar de reducir la filtraciónUna revisión de medicamentos y, en ocasiones, una medición de cistatina C para verificar los resultados
Ambos marcadores aumentando gradualmente en varios estudios realizados a lo largo de mesesPosible enfermedad renal crónica, frecuentemente relacionada con diabetes o presión arterial altaTendencia de la tasa de filtración, un examen de albúmina en orina y una revisión del control de presión arterial y glucosa
Un aumento rápido en días, con poca orina producida, inflamación o dificultad para respirarPosible lesión renal agudaValoración médica el mismo día, no una cita de rutina

Lo que hace tu médico a continuación

Lo primero es repetir el análisis de sangre, porque una sola lectura puede no ser confiable y porque corregir una causa evidente, como la deshidratación, suele resolver la duda por completo. Tu médico evaluará la tasa de filtración estimada y no solo la creatinina, y la comparará con resultados anteriores si los hay.

Después se solicita una muestra de orina. El estudio clave es el cociente albúmina-creatinina en orina, que detecta pequeñas cantidades de albúmina que se filtran a través de los glomérulos dañados mucho antes de que la filtración en sí disminuya. El daño y la filtración son dos aspectos distintos, y para clasificar la enfermedad se toman en cuenta ambos. Nuestra página explica el relación albúmina-creatinina en orina, y una guía más completa abarca proteína en orina. Las burbujas persistentes en el inodoro pueden ser una señal visible; hablamos de orina espumosa por separado.

También se revisa la química sanguínea, ya que los riñones con daño tienen dificultades para regular las sales y el equilibrio ácido-base. Tu médico revisará potasio y sodio, además de bicarbonato, calcio, fosfato y hemoglobina cuando la enfermedad parece estar establecida.

Se agrega una imagen cuando se sospecha una causa estructural: un ultrasonido muestra el tamaño y la forma de los riñones y detecta obstrucciones. Se refiere a un especialista en riñones cuando la filtración está considerablemente reducida, cuando la pérdida de proteínas es importante, cuando la causa no está clara o cuando el deterioro es rápido.

Cuándo buscar atención médica

La mayoría de los resultados elevados se manejan con una cita de rutina y un estudio de repetición. Algunos no.

Busca atención médica urgente si tienes

  • Muy poca orina o ninguna
  • Hinchazón en las piernas o en la cara junto con dificultad para respirar, especialmente al acostarte
  • Confusión repentina, somnolencia o dificultad para concentrarte
  • Vómitos intensos o persistentes que te impiden retener líquidos
  • Dolor en el pecho o latidos muy irregulares
  • Un resultado de creatinina que ha subido de forma notable en pocos días, o un mensaje de tu equipo médico indicándote que debes ser atendido

De lo contrario, agenda una cita de rutina si la elevación persiste al repetir el estudio, si el valor sigue subiendo, o si vives con diabetes, presión arterial alta, enfermedad cardíaca o antecedentes familiares de insuficiencia renal. Detectar la enfermedad renal a tiempo, cuando todavía no da síntomas, es precisamente el objetivo de hacerse estos estudios.

Últimos avances científicos en los estudios de función renal

La investigación de los últimos tres años se ha concentrado en una pregunta práctica: qué hacer cuando la creatinina y la cistatina C dan resultados distintos. Según PubMed, los estudios que se presentan a continuación son de los más relevantes para cualquier persona que quiera entender un resultado elevado.

Un metanálisis de participantes individuales publicado en 2025 en JAMA, que reunió datos de más de veinte cohortes ambulatorias, encontró que una diferencia importante entre las dos estimaciones no es para nada rara. Apareció en aproximadamente uno de cada nueve pacientes ambulatorios y uno de cada tres pacientes hospitalizados, y se asoció con tasas más altas de muerte, eventos cardiovasculares e insuficiencia renal en el futuro. Lo que esto significa para ti: si la cistatina C y la creatinina no coinciden, esa diferencia es un hallazgo en sí mismo y no un error de laboratorio, y merece seguimiento.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 publicada en Clinical Kidney Journal agrupó dieciocho estudios y llegó a una conclusión consistente, aunque señaló que los investigadores aún no se han puesto de acuerdo en dónde debe estar el punto de corte para una diferencia significativa. Lo que esto significa para ti: la dirección está establecida, pero el umbral exacto sigue sin definirse, por lo que la interpretación sigue siendo un juicio clínico y no una regla automática.

Un estudio de 2024 publicado en el Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle midió la composición corporal directamente en tomografías computarizadas de adultos con cáncer. Tanto la baja masa muscular esquelética como el exceso de grasa corporal se asociaron de forma independiente con una diferencia amplia, y esa diferencia aumentaba progresivamente conforme disminuía el músculo. Lo que esto significa para ti: si has perdido masa muscular por enfermedad, envejecimiento o inactividad, la creatinina por sí sola puede hacer que tus riñones parezcan estar mejor de lo que realmente están.

Una revisión de 2024 publicada en Nephrology Dialysis Transplantation estableció el estándar actual para evaluar la filtración. Subraya que las estimaciones basadas en creatinina son imprecisas a nivel individual debido a factores no relacionados con la filtración, sobre todo una masa muscular atípica, y que la cistatina C complementa a la creatinina en lugar de reemplazarla. Lo que esto significa para ti: las estimaciones más precisas generalmente combinan ambos marcadores en lugar de elegir entre uno u otro.

Por último, un artículo de 2024 publicado en Health Equity, redactado por la National Kidney Foundation, documentó cómo el grupo de trabajo conjunto de la NKF y la American Society of Nephrology revisó más de veinte enfoques antes de recomendar las ecuaciones de estimación de 2021 —sin clasificación racial— y ampliar las pruebas de cistatina C. Lo que esto significa para ti: la ecuación que está detrás de tu TFGe ha cambiado en los últimos años, por lo que comparar un resultado actual con uno anterior no siempre es una comparación equivalente; tu médico puede decirte qué ecuación utiliza tu laboratorio.

Glosario de términos clave

TérminoDefinición
BUN (nitrógeno ureico en sangre)El nitrógeno contenido en la urea, el compuesto de desecho que produce el hígado cuando se descompone la proteína y que los riñones eliminan hacia la orina
CreatininaUn producto de desecho generado a un ritmo constante por el tejido muscular y eliminado de la sangre por los riñones
TFGeTasa de filtración glomerular estimada (TFGe): un cálculo que convierte la creatinina, la edad y el sexo en una estimación de cuánta sangre filtran los riñones por minuto
Cistatina CUna proteína pequeña producida por la mayoría de las células a una tasa que no depende de la masa muscular, utilizada como marcador de filtración alternativo o complementario
Cociente albúmina-creatinina en orinaUn examen de orina que detecta pequeñas cantidades de albúmina que se filtran a través de los glomérulos renales dañados, con frecuencia antes de que disminuya la filtración
Lesión renal agudaUna caída en la filtración renal que se desarrolla en horas o días, frecuentemente reversible cuando se trata a tiempo la causa que la provoca
Enfermedad renal crónicaFiltración renal reducida o evidencia de daño renal que dura tres meses o más
PrerrenalUna causa de elevación de marcadores de desecho que se origina antes del riñón, generalmente por reducción del flujo sanguíneo que llega a él
Secreción tubularUna vía de transporte activo que elimina una pequeña parte de la creatinina de la sangre sin necesidad de filtración, y que algunos medicamentos bloquean
Rango de referenciaEl rango de valores observado en la mayoría de una población de referencia sana, que puede no aplicarse a una persona con una composición corporal fuera de lo común

Preguntas frecuentes

¿La deshidratación eleva la creatinina o solo el BUN?

Eleva ambos, aunque no en la misma proporción. La deshidratación reduce el volumen de sangre que llega a los riñones, por lo que la filtración se ralentiza y ambos marcadores de desecho se acumulan. La urea sube antes y en mayor medida porque el riñón la reabsorbe junto con el agua cuando el organismo está conservando líquidos, mientras que la creatinina apenas se reabsorbe. Por eso, una persona deshidratada suele mostrar un BUN notablemente elevado con una creatinina que solo está ligeramente por encima del rango normal. Corregir el déficit de líquidos generalmente hace que ambos vuelvan a bajar, lo cual es una de las razones por las que repetir los estudios después de rehidratarse es un primer paso tan estándar.

¿Puedo bajar el BUN y la creatinina altos tomando más agua?

Solo en el caso específico en que la deshidratación haya causado el aumento. Recuperar una hidratación normal corrige una elevación provocada por líquidos, y eso es un efecto real. Pero tomar agua extra no es un tratamiento para la enfermedad renal, y beber grandes cantidades no protege los riñones ni mejora la filtración en alguien que ya está bien hidratado. En algunas condiciones, especialmente la insuficiencia cardíaca o la enfermedad renal avanzada, una ingesta alta de líquidos puede ser activamente dañina. Este artículo no recomienda ningún volumen específico de líquidos. Pregúntale a tu médico qué es lo adecuado para ti.

¿Una creatinina alta significa insuficiencia renal?

No. La insuficiencia renal es una etapa específica y avanzada en la que la filtración ha disminuido lo suficiente como para requerir diálisis o un trasplante, y no es lo que representa la mayoría de los resultados elevados de creatinina. Un valor elevado aislado puede reflejar deshidratación, masa muscular, un medicamento, ejercicio intenso reciente o una comida abundante en carne antes del estudio. Incluso una reducción real en la filtración generalmente indica una enfermedad renal temprana o moderada, que es manejable. Lo importante es si la elevación persiste, si va en aumento, y qué muestran la tasa de filtración estimada y los estudios de orina junto con ese resultado.

¿El ejercicio intenso o una comida alta en proteínas pueden cambiar mis resultados?

Sí, de forma temporal. El ejercicio intenso o poco habitual descompone el músculo y puede elevar la creatinina durante uno o dos días. Comer una porción grande de carne cocida antes de la toma de muestra puede tener el mismo efecto, ya que la cocción convierte parte de la creatina muscular en creatinina, que luego se absorbe. Una ingesta alta de proteínas también eleva el BUN. Nada de esto indica daño renal. Si tu análisis se realizó después de un entrenamiento intenso o de una comida abundante con carne, coméntaselo a tu médico, ya que es posible que simplemente repita el estudio en condiciones más habituales.

Mi creatinina es normal. ¿Mis riñones pueden estar dañados de todas formas?

Sí, y esta es una limitación importante. La creatinina suele mantenerse dentro del rango normal durante las etapas tempranas de la enfermedad renal, y esto ocurre con mayor facilidad en personas con poca masa muscular, como adultos mayores o personas frágiles. El daño renal también puede estar presente con una filtración normal y manifestarse, en cambio, como albúmina que se filtra hacia la orina. Por eso se revisa la razón albúmina-creatinina en orina junto con los análisis de sangre en cualquier persona en riesgo, y por eso a veces se agrega la cistatina C cuando el cuadro clínico y la creatinina no coinciden.

¿Qué tan pronto se debe repetir el estudio?

Eso depende del tamaño del cambio y de la causa, por lo que tu médico es quien establece el intervalo. En términos generales, un aumento rápido se revisa en cuestión de días, una elevación leve con una explicación clara suele revisarse después de una o dos semanas una vez que te hayas recuperado, y una elevación estable y prolongada se monitorea en intervalos programados, no de forma urgente. La enfermedad renal crónica se define por anomalías que persisten durante al menos tres meses, por lo que confirmar un diagnóstico inevitablemente requiere más de un conjunto de resultados distribuidos a lo largo del tiempo.

Fuentes

  • Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. Pruebas y diagnóstico de la enfermedad renal crónica. niddk.nih.gov
  • MedlinePlus, Biblioteca Nacional de Medicina. BUN (Nitrógeno Ureico en Sangre). medlineplus.gov
  • MedlinePlus, Biblioteca Nacional de Medicina. Prueba de creatinina. medlineplus.gov
  • Gounden V, Bhatt H, Jialal I. Renal Function Tests. StatPearls, NCBI Bookshelf. ncbi.nlm.nih.gov
  • National Kidney Foundation. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). kidney.org
  • Estrella MM, Ballew SH, Sang Y, et al. Discordance in Creatinine- and Cystatin C-Based eGFR and Clinical Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA, 2025. Retrieved via PubMed. DOI
  • Liu Q, Welsh P, Celis-Morales C, et al. Discordance between cystatin C-based and creatinine-based estimated glomerular filtration rate and health outcomes in adults: a systematic review and meta-analysis. Clinical Kidney Journal, 2025. Retrieved via PubMed. DOI
  • Hanna PE, Ouyang T, Tahir I, et al. Sarcopenia, adiposity and large discordance between cystatin C and creatinine-based estimated glomerular filtration rate in patients with cancer. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 2024. Retrieved via PubMed. DOI
  • Delanaye P, Pottel H, Cavalier E, et al. Diagnostic standard: assessing glomerular filtration rate. Nephrology Dialysis Transplantation, 2024. Retrieved via PubMed. DOI
  • Charles K, Lewis MJ, Montgomery E, Reid M. The 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Race-Free Estimated Glomerular Filtration Rate Equations in Kidney Disease: Leading the Way in Ending Disparities. Health Equity, 2024. Retrieved via PubMed. DOI

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